DYSTROFINA: CHARAKTERYSTYKA, BUDOWA I FUNKCJE - BIOLOGIA - 2026

Dystrofiny ma pręt w kształcie pręta lub białka związane z błoną komórkową szkieletowych, serca i mięśni gładkich, komórek nerwowych, a także obecne inne narządy organizmu ludzkiego.

Ma funkcje podobne do innych białek cytoszkieletu i uważa się, że działa głównie na stabilność błony włókien mięśniowych i wiązanie zewnątrzkomórkowej błony podstawnej z cytoszkieletem wewnątrzkomórkowym.

Molecular structure of Dystrophin (źródło: Norwood, FL, Sutherland-Smith, AJ, Keep, NH, Kendrick-Jones, J.; Autor wizualizacji: User: Astrojan via Wikimedia Commons)

Jest kodowany na chromosomie X, w jednym z największych genów opisanych dla ludzi, którego niektóre mutacje są zaangażowane w patologie związane z chromosomami płci, takie jak dystrofia mięśniowa Duchenne'a (DMD).

Ta patologia jest drugą najczęściej występującą chorobą dziedziczną na świecie. Dotyka jednego na 3500 mężczyzn i uwidacznia się w wieku od 3 do 5 lat jako przyspieszone zanikanie mięśni, które może skrócić życie do nie więcej niż 20 lat.

Gen dystrofiny został po raz pierwszy wyizolowany w 1986 roku i scharakteryzowany za pomocą klonowania pozycyjnego, co oznaczało wielki postęp w genetyki molekularnej tamtych czasów.

cechy

Dystrofina to bardzo zróżnicowane białko, które jest związane z błoną plazmatyczną komórek mięśniowych (sarkolemma) oraz z innymi komórkami w różnych układach ciała.

Jego różnorodność wynika z procesów związanych z regulacją ekspresji kodującego go genu, który jest jednym z największych genów opisywanych dla człowieka. Dzieje się tak, ponieważ ma ponad 2,5 miliona par zasad, które stanowią około 0,1% genomu.

Ten gen jest wyrażany głównie w komórkach mięśni szkieletowych i mięśnia sercowego, a także w mózgu, chociaż w znacznie mniejszym stopniu. Składa się z około 99% intronów, a region kodujący jest reprezentowany tylko przez 86 egzonów.

Rozpoznawane są trzy różne izoformy tego białka, które pochodzą z translacji przekaźników, które są transkrybowane z trzech różnych promotorów: jeden, który znajduje się tylko w neuronach korowych i hipokampowych, drugi w komórkach Purkinjego (również w mózgu) a ostatnie w komórkach mięśniowych (szkieletowych i sercowych).

Struktura

Ponieważ gen dystrofiny można „odczytać” z różnych promotorów wewnętrznych, istnieją różne izoformy tego białka, które oczywiście mają różne rozmiary. Na tej podstawie poniżej opisano strukturę „pełnych” i „krótkich” izoform.

Izoformy „całe” lub „kompletne”

„Całe” izoformy dystrofiny to białka w kształcie pałeczek, które posiadają cztery podstawowe domeny (N-końcowa, centralna domena, bogata w cysteinę i C-końcowa domena), które łącznie ważą nieco ponad 420 kDa i są w przybliżeniu 3685 reszt aminokwasowych.

Domena N-końcowa jest podobna do α-aktyniny (białka wiążącego aktynę) i może mieć od 232 do 240 aminokwasów, w zależności od izoformy. Domena rdzeniowa lub pręcikowa składa się z 25 spektrynopodobnych potrójnych powtórzeń helikalnych i ma około 3000 reszt aminokwasowych.

Region C-końcowy domeny centralnej, który składa się z domeny bogatej w powtórzenia cysteiny, ma około 280 reszt i jest bardzo podobny do motywu wiążącego wapń obecnego w białkach, takich jak kalmodulina, α-aktynina i β -spectrine. Domena C-końcowa białka składa się z 420 aminokwasów.

„Krótkie” izoformy

Ponieważ gen dystrofiny ma co najmniej cztery promotory wewnętrzne, mogą istnieć białka o różnej długości, które różnią się od siebie z powodu braku którejkolwiek z ich domen.

Każdy z promotorów wewnętrznych ma unikalny pierwszy egzon, który rozdziela się na egzony 30, 45, 56 i 63, generując produkty o masie 260 kDa (Dp260), 140 kDa (Dp140), 116 kDa (Dp116) i 71 kDa (Dp71 ), które są wyrażane w różnych obszarach ciała.

Dp260 ulega ekspresji w siatkówce i współistnieje z „pełnymi” formami mózgu i mięśni. Dp140 znajduje się w mózgu, siatkówce i nerkach, podczas gdy Dp116 znajduje się tylko w nerwach obwodowych dorosłych, a Dp71 znajduje się w większości tkanek niemięśniowych.

cechy

Według różnych autorów dystrofina pełni różne funkcje, które nie tylko implikują jej udział jako białko cytoszkieletu.

Stabilność membrany

Główną funkcją dystrofiny, jako cząsteczki związanej z błoną komórek nerwowych i mięśniowych, jest oddziaływanie z co najmniej sześcioma różnymi integralnymi białkami błonowymi, z którymi łączy się, tworząc kompleksy dystrofina-glikoproteina.

Utworzenie tego kompleksu tworzy „most” przez błonę komórek mięśniowych lub sarkolemmy i łączy „elastycznie” blaszkę podstawną macierzy zewnątrzkomórkowej z wewnętrznym cytoszkieletem.

Kompleks dystrofina-glikoproteina działa w stabilizacji błony i ochronie włókien mięśniowych przed martwicą lub uszkodzeniem spowodowanym skurczem indukowanym przez długi czas, co zostało wykazane poprzez odwrotną genetykę.

Ta „stabilizacja” jest często postrzegana jako analogia do tego, co podobne białko znane jako spektyna zapewnia krwinki czerwone krążące we krwi, gdy przechodzą przez wąskie naczynia włosowate.

Przekazywanie sygnału

Dystrofina, a raczej kompleks białkowy, który tworzy z glikoproteinami w błonie, nie tylko pełni funkcje strukturalne, ale również wskazano, że może pełnić pewne funkcje w sygnalizacji i komunikacji komórkowej.

Jego lokalizacja sugeruje, że może uczestniczyć w przenoszeniu napięcia z włókien aktynowych w sarkomerach włókien mięśniowych przez błonę plazmatyczną do macierzy zewnątrzkomórkowej, ponieważ jest to fizycznie związane z tymi włóknami i przestrzenią zewnątrzkomórkową.

Dowody na inne funkcje w transdukcji sygnału pojawiły się z niektórych badań przeprowadzonych na mutantach genu dystrofiny, w których obserwuje się defekty w kaskadach sygnalizacyjnych, które mają związek z zaprogramowaną śmiercią komórki lub obroną komórkową.

Bibliografia

1. Ahn, A. i Kunkel, L. (1993). Strukturalne i funkcjonalne zróżnicowanie dystrofiny. Nature Genetics, 3, 283–291.
2. Dudek, RW (1950). High-Yield Histology (wyd. 2). Filadelfia, Pensylwania: Lippincott Williams & Wilkins.
3. Ervasti, J. i Campbell, K. (1993). Dystrofina i szkielet błony. Current Opinion in Cell Biology, 5, 85–87.
4. Hoffman, EP, Brown, RH i Kunkel, LM (1987). Dystrofina: produkt białkowy miejsca dystrofii mięśniowej Duchenne'a. Celi, 51,919-928.
5. Koenig, M., Monaco, A., & Kunkel, L. (1988). Pełna sekwencja cytoszkieletu w kształcie pręcika białka dystrofiny przewiduje a. Celi, 53, 219-228.
6. Le, E., Winder, SJ i Hubert, J. (2010). Biochimica et Biophysica Acta Dystrophin: więcej niż tylko suma części. Biochimica et Biophysica Acta, 1804 (9), 1713–1722.
7. Love, D., Byth, B., Tinsley, J., Blake, D., & Davies, K. (1993). Dystrofiny i białka związane z dystrofinami: przegląd badań białek i RNA. Neuromusc. Disord. , 3 (1), 5–21.
8. Muntoni, F., Torelli, S., & Ferlini, A. (2003). Dystrofina i mutacje: jeden gen, kilka białek, wiele fenotypów. The Lancet Neurology, 2, 731–740.
9. Pasternak, C., Wong, S. i Elson, EL (1995). Mechaniczna funkcja dystrofiny w komórkach mięśniowych. Journal of Cell Biology, 128 (3), 355–361.
10. Sadoulet-Puccio, HM, & Kunkell, LM (1996). Dystrofina i jej formy. Brain Pathology, 6, 25–35.