W nitrofurany są związkami chemicznymi o szerokim spektrum przeciwbakteryjnym syntetycznego. Są one często używane do zwalczania infekcji bakteryjnych u zwierząt hodowanych w celach komercyjnych.
Obecnie istnieje rygorystyczna kontrola ich stosowania, ponieważ wykazano, że są one potencjalnie rakotwórcze i mutagenne dla DNA wewnątrz ludzkich komórek.
Graficzny diagram szkieletu chemicznego nitrofuralu, związku przeciwbakteryjnego (źródło: Vaccinationist via Wikimedia Commons)
Jego stosowanie w celach profilaktycznych i terapeutycznych u zwierząt hodowanych w celach spożywczych i mięsnych zostało nawet zabronione. Unia Europejska kontroluje i kontroluje obecność antybiotyków na bazie nitrofuranu w mięsie, rybach, krewetkach, mleku i jajach.
Pierwsze doniesienia o przeciwbakteryjnym działaniu nitrofuranów i ich pochodnych pochodzą z lat czterdziestych XX w. W 1944 r. Zaczęto je intensywnie stosować w preparatach mydeł, preparatów miejscowych, dezodorantów, antyseptyków, ze względu na ich działanie przeciwbakteryjne. itp.
Chociaż istnieje duża ilość literatury na temat nitrofuranów i ich pochodnych, niewiele wiadomo na temat mechanizmu działania tych związków, chociaż wykazano, że metabolity nitrofuranów są bardziej toksyczne niż same oryginalne związki. .
Charakterystyka nitrofuranów
Związki te charakteryzują się pierścieniem heterocyklicznym składającym się z czterech atomów węgla i jednego tlenu; podstawnikami są grupa azometynowa (-CH = N-), która jest przyłączona do węgla 2 i grupa nitrowa (NO2), która jest przyłączona do węgla 5.
Dodd i Stillmanl w 1944 roku, testując 42 pochodne furanu, odkryli, że nitrofurazon (pierwszy nitrofuran) zawiera grupę azometynową (-CH = N-) jako łańcuch boczny, związek ten okazał się wysoce skuteczny jako środek przeciwdrobnoustrojowy po zastosowaniu w aktualny.
Dodatkowo Dodd i Stillmanl twierdzili, że żaden ze związków nitrofuranu nie występuje w przyrodzie. Dziś nadal tak jest, wszystkie nitrofurany są syntetyzowane syntetycznie w laboratorium.
Nitrofurany były pierwotnie definiowane jako związki chemioterapeutyczne, ponieważ zwalczały infekcje bakteryjne i najwyraźniej nie „szkodziły” pacjentowi, który je połknął.
W latach 1944-1960 zsyntetyzowano i przebadano ponad 450 związków podobnych do nitrofurazonu w celu określenia ich właściwości przeciwbakteryjnych, ale obecnie tylko sześć jest używanych komercyjnie, są to:
- Nitrofurazon
- Nifuroksym
- Chlorowodorek guanofuracyny
- Nitrofurantoina
- Furazolidon
- Panazona
Większość z tych związków jest słabo rozpuszczalna w wodzie, a niektóre są rozpuszczalne tylko w roztworach kwaśnych, poprzez tworzenie soli. Jednak wszystkie są łatwo rozpuszczalne w glikolach polietylenowych i dimetyloformamidzie.
Mechanizmy działania
Sposób, w jaki nitrofurany działają wewnątrz organizmów, nie jest obecnie dobrze poznany, chociaż sugerowano, że ich mechanizm działania wiąże się z rozpadem pierścienia nitrofuranowego.
To rozkłada się i oddziela w osobnikach leczonych. Rozgałęzione grupy nitrowe przemieszczają się w krwiobiegu i zostają osadzone poprzez wiązania kowalencyjne w tkankach i ścianach komórkowych bakterii, grzybów i innych patogenów.
Ponadto, ponieważ związki te są szybko metabolizowane w organizmie po spożyciu, tworzą metabolity, które wiążą się z białkami tkankowymi i powodują niestabilność i osłabienie wewnętrznej struktury tkanki pacjenta i patogenu.
Graficzny diagram szkieletu chemicznego nifuratelu, związku przeciwgrzybiczego (źródło: Vaccinationist Via Wkimedia Commons)
Związki i różne pochodne nitrofuranów wykazują różną skuteczność u poszczególnych gatunków bakterii, pierwotniaków i grzybów. Jednak w niskich stężeniach większość nitrofuranów działa jako związki bakteriostatyczne.
Pomimo swojego działania bakteriostatycznego, związki stosowane w nieco wyższych stężeniach działają bakteriobójczo. Niektóre są nawet bakteriobójcze w minimalnych stężeniach hamujących.
Nitrofurany mają zdolność przenoszenia się w sposób szczątkowy do gatunków wtórnych, co wykazano w następującym doświadczeniu:
Mięso wieprzowe traktowano nitrofuranami znakowanymi węglem 14 (C14). Grupa szczurów była następnie karmiona tym mięsem, a następnie stwierdzono, że około 41% całkowitej ilości nitrofuranów znakowanych i podawanych do mięsa znajdowało się wewnątrz szczurów.
Klasyfikacja
Nitrofurany zazwyczaj dzieli się na dwie klasy: klasę A i klasę B.
Klasa A obejmuje prostsze nitrofurany reprezentowane przez tak zwany „wzór I”, w którym grupy R to grupy alkilowe, acylowe, hydroksyalkilowe lub karboksylowe, wraz z estrami i pewnymi pochodnymi.
Niektóre związki klasy A lub „wzór I” to: nitrofuraldehydy i ich dioctany, keton metylonitrofurylowy, nitrosilwan (5-nitro-2-metylofuran), alkohol nitrofurfurylowy i jego estry oraz inne związki o podobnej budowie.
W klasie B są pogrupowane pochodne zwykłych karbonylków, takich jak semikarbazon, oksym i bardziej złożone analogi, które zostały dotychczas przygotowane w laboratoriach. Te związki nazywane są „wzorem II”.
Obie klasy mają wyraźną aktywność przeciwdrobnoustrojową in vitro, ale niektórzy przedstawiciele klasy B mają lepszą aktywność in vivo niż którykolwiek ze związków należących do klasy A.
Metabolity nitrofuranu
Farmakologiczne stosowanie nitrofuranów zostało zakazane przez Unię Europejską, ponieważ pomimo tego, że nitrofurany i ich pochodne są szybko przyswajane przez metabolizm pacjentów, generują szereg stabilnych metabolitów, które wiążą się z tkankami i są potencjalnie toksyczny.
Te metabolity są łatwo uwalniane dzięki rozpuszczalności nitrofuranów przy kwaśnym pH.
Zatem hydroliza kwasowa, która zachodzi w żołądku zwierząt i pacjentów leczonych nitrofuranami, wytwarza wiele reaktywnych metabolitów zdolnych do kowalencyjnego wiązania makrocząsteczek tkankowych, takich jak między innymi białka, lipidy.
U wszystkich zwierząt hodowanych w celu produkcji żywności metabolity te mają bardzo długi okres półtrwania. Kiedy są spożywane jako pokarm, metabolity te mogą zostać uwolnione lub, w przypadku braku tego, ich łańcuchy boczne.
Obecnie przeprowadzane są rygorystyczne testy żywności pochodzenia zwierzęcego za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (nazwa pochodzi od angielskiej wysokosprawnej chromatografii cieczowej) w celu wykrycia co najmniej 5 metabolitów nitrofuranów i ich pochodnych, są to:
- 3-amino-2-oksazolidynon
- 3-amino-5-metylomorfolino-2-oksazolidynon
- 1-aminohydantoina
- Semikarbazyd
- hydrazyd kwasu 3,5-dinitrosalicylowego
Wszystkie te związki uwalniane jako metabolity odczynników chemicznych nitrofuranu są potencjalnie rakotwórcze i mutagenne dla DNA. Ponadto związki te mogą uwalniać własne metabolity podczas hydrolizy kwasowej.
Oznacza to, że każdy związek jest potencjalnie toksycznym metabolitem dla osobnika po kwaśnej hydrolizie w żołądku.
Bibliografia
- Cooper, KM i Kennedy, DG (2005). Metabolity antybiotyków nitrofuranu wykrywane w stężeniach części na milion w siatkówce świń - nowa macierz do ulepszonego monitorowania nadużywania nitrofuranu. Analityk, 130 (4), 466–468.
- Panel EFSA ds. Środków trujących w łańcuchu żywnościowym (CONTAM). (2015). Opinia naukowa dotycząca nitrofuranów i ich metabolitów w żywności. Dziennik EFSA, 13 (6), 4140.
- Hahn, Wf (red.). (2012). Mechanizm działania środków przeciwbakteryjnych. Springer Science & Business Media.
- Herrlich, P. i Schweiger, M. (1976). Nitrofurany, grupa syntetycznych antybiotyków, z nowym sposobem działania: dyskryminacją określonych klas informacyjnego RNA. Proceedings of the National Academy of Sciences, 73 (10), 3386-3390.
- McCalla, DR (1979). Nitrofurany. W Mechanism of Action of Antibacterial Agents (str. 176–213). Springer, Berlin, Heidelberg.
- Miura, K. i Reckendorf, HK (1967). 6 Nitrofurany. W toku w chemii medycznej (tom 5, str. 320-381). Elsevier.
- Olive, PL i McCalla, DR (1975). Uszkodzenie DNA komórek ssaków przez nitrofurany. Badania nad rakiem, 35 (3), 781-784.
- Paul, HE, Ells, VR, Kopko, F. i Bender, RC (1959). Metaboliczna degradacja nitrofuranów. Journal of Medicinal Chemistry, 2 (5), 563–584.
- Vass, M., Hruska, K. i Franek, M. (2008). Antybiotyki nitrofuranowe: przegląd stosowania, zakazu i analiza pozostałości. Veterinarni medicine, 53 (9), 469-500.