AMINOGLIKOZYDY: KLASYFIKACJA, EFEKTY, WSKAZANIA, PRZECIWWSKAZANIA - MEDYCYNA - 2025

W aminoglikozydy są grupą antybiotyków mają takie same właściwości chemiczne i farmakologiczne. Działają bakteriobójczo na tlenowe bakterie Gram-ujemne (bakterie barwiące na blady róż, a nie na ciemnoniebieskie lub fioletowe w przypadku barwienia Grama).

Pierwszym odkrytym aminoglikozydem była streptomycyna w 1943 r. Później tobramycyna i gentamycyna okazały się skutecznymi antybiotykami anty-Gram-ujemnymi. W latach siedemdziesiątych (1970) opracowano półsyntetyczne aminoglikozydy, takie jak amikacyna, netilmycyna i dibekacyna.

Struktura chemiczna antybiotyku Streptomycyna (źródło: Edgar181 z angielskiej Wikipedii za pośrednictwem Wikimedia Commons)

Większość członków tej rodziny posiada w swojej strukturze aminocyklitol (cykliczny alkohol z grupą aminową R-NH2) połączony wiązaniem glikozydowym z jednym lub kilkoma aminocukrami, czyli tak naprawdę są to aminoglikozydy-aminocyklitole.

Te antybiotyki nie są wchłaniane doustnie, dlatego podaje się je pozajelitowo (dożylnie, domięśniowo lub podskórnie) lub miejscowo. Są eliminowane przez filtrację kłębuszkową bez wcześniejszego metabolizmu.

Wszyscy członkowie tej rodziny wykazują pewien stopień nefrotoksyczności (toksyny nerkowe) i / lub ototoksyczności (toksyczne zarówno dla ucha, jak i układu przedsionkowego, mogą powodować zaburzenia słuchu i równowagi).

Zwykle stosuje się je w połączeniu z niektórymi beta-laktamami (inna rodzina antybiotyków), a ich stosowanie jest zwykle ograniczone do ciężkich zakażeń.

Te antybiotyki są przeciwwskazane u pacjentów, u których wystąpiły reakcje alergiczne na te leki. Chociaż przenikają do mleka matki, ponieważ nie są wchłaniane drogą pokarmową (doustną), uważa się, że nadają się do podania matce, jeśli to konieczne, w okresie laktacji.

Jego stosowanie w czasie ciąży jest dozwolone tylko w przypadkach, gdy korzyści kliniczne przewyższają ryzyko (kategoria ryzyka D).

Mechanizm akcji

Wszystkie aminoglikozydy hamują syntezę białek u wrażliwych bakterii. Przylegają one do jednostki 30S rybosomów bakteryjnych i hamują jej działanie. W przeciwieństwie do większości środków przeciwbakteryjnych, które hamują syntezę białek, które są bakteriostatyczne, są one bakteriobójcze.

„Bakteriostatyczny” pochodzi od przedrostka „bakteria”, co oznacza bakterię, a „zastój”, którego greckie zakończenie oznacza statyczny, bez zmian. W medycynie środki bakteriostatyczne są stosowane w celu zmniejszenia metabolizmu bakterii oraz zmniejszenia ich wzrostu i rozmnażania.

Jeśli środek bakteriostatyczny zostanie wyeliminowany przez rozpuszczenie, wcześniej zahamowane bakterie będą się dalej rozwijać. Środek bakteriobójczy to taki, który jest zdolny do zabijania bakterii. Aminoglikozydy mają działanie bakteriobójcze.

Bakteriobójcze działanie aminoglikozydów zależy od stężenia. Aminoglikozydy przenikają do przestrzeni peryplazmatycznej tlenowych bakterii Gram-ujemnych poprzez kanały wodne zwane akwaporynami.

Transport przez błonę cytoplazmatyczną zależy od transportu elektronów i może być hamowany lub blokowany przez anaerobiozę (brak tlenu), wapń, magnez, kwaśne pH lub hiperosmolarność.

Wewnątrz komórki aminoglikozydy wiążą się z polisomami (wieloma rybosomami tłumaczącymi to samo mRNA) w podjednostce 30S. Zakłócają syntezę białek, powodując błąd odczytu i wczesne zakończenie procesu translacji mRNA.

To generuje wadliwe białka, które po wprowadzeniu do błony komórkowej zmieniają jej przepuszczalność, co później ułatwi późniejsze wejście tych antybiotyków. Później obserwuje się wycieki jonów, a następnie większe cząsteczki, aż przed śmiercią bakterii tracą białka.

Klasyfikacja

Aminoglikozydy dzieli się na dwie duże grupy, w zależności od tego, czy zawierają one aminocyklitol ze składnikiem aminoglikozydowym, czy bez: aminoglikozydy z aminocyklitolem i aminocyklitol bez aminoglikozydu.

W pierwszej grupie, czyli tych, które zawierają aminocyklitol ze składnikiem aminoglikozydowym, wyróżnia się dwie podgrupy. Te podgrupy składają się z różnych składników aminocyklitolu: streptydyny i dezoksystreptaminy.

Struktura chemiczna aminoglikozydu Amikacin (źródło: Brenton via Wikimedia Commons)

Tak więc istnieje podgrupa z aminocyklitolem streptydyny i inna z aminocyklitolem deoksystreptaminą. Poniżej przedstawiono najważniejsze aminoglikozydy z każdej grupy.

Aminoglikozyd z aminocyklitolem

Aminocyklitol Streptidine: Streptomycyna

Deoksystreptamina aminocyklitolu: w tej grupie znajdują się rodziny kanamycyna, gentamycyna i inne.

Rodzina kanamycyn:

- Kanamycyna

- Amikacin

- Tobramycyna

- Dibekacin

Rodzina gentamycyny:

- Gentamycyna

- Sisomycyna

- Netilmycyna

- Isepamycyna

Inne:

- Neomycyna

- Paromomycyna

Aminocyklitol bez aminoglikozydu: spektynomycyna

Struktura chemiczna aminoglikozydu neomycyny (źródło: Ayacop za pośrednictwem Wikimedia Commons)

Niekorzystne skutki

Wszystkie aminoglikozydy są potencjalnie toksyczne dla układu nerkowego, narządu słuchu i układu przedsionkowego. Te toksyczne skutki mogą być odwracalne lub nieodwracalne. Te niekorzystne konsekwencje wtórne utrudniają podawanie i stosowanie tych antybiotyków.

Gdy konieczne jest podawanie aminoglikozydu przez długi czas i w dużych dawkach, konieczne jest monitorowanie czynności słuchu, przedsionka i nerek, ponieważ uszkodzenia te są odwracalne w początkowej fazie.

- Ototoksyczność

Przy podawaniu aminoglikozydów mogą wystąpić dysfunkcje zarówno narządu słuchu, jak i układu przedsionkowego. Leki te gromadzą się i koncentrują w okrężnicy i endolimfie ucha wewnętrznego, zwłaszcza w przypadku stosowania dużych dawek.

Dyfuzja z tych płynów usznych z powrotem do osocza jest bardzo powolna, a okres półtrwania aminoglikozydów w uchu jest 5 do 6 razy dłuższy niż w osoczu krwi. Ototoksyczność występuje częściej u pacjentów, u których utrzymują się wysokie stężenia w osoczu.

Przy małych dawkach obserwuje się uszkodzenie komórek czuciowych narządu przedsionkowego i ślimaka, wpływając na końce (stereocilia) komórek rzęsatych. Przy wyższych dawkach obserwuje się podstawowe uszkodzenie tych komórek, aż do zniszczenia komórek czuciowych.

Zniszczenie komórek czuciowych powoduje nieodwracalny efekt, aw konsekwencji utratę słuchu. Ponieważ wraz z wiekiem dochodzi do utraty komórek czuciowych ślimaka, starsi pacjenci są bardziej podatni na ototoksyczność podczas stosowania tych antybiotyków.

Leki takie jak furosemid lub kwas etakrynowy wzmacniają ototoksyczne działanie aminoglikozydów. Oba leki są diuretykami pętlowymi (zwiększającymi wydalanie moczu), stosowanymi w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi i obrzęków.

Pomimo faktu, że wszystkie aminoglikozydy mogą wpływać zarówno na czynność ślimakową, jak i przedsionkową, istnieje wyraźna toksyczność preferencyjna.

Zatem streptomycyna i gentamycyna wpływają preferencyjnie na układ przedsionkowy, podczas gdy amikacyna, kanamycyna i neomycyna wpływają głównie na czynność słuchową, a tobramycyna w równym stopniu wpływa na obie funkcje.

Objawy ototoksyczności ślimakowej

Jako pierwszy objaw ototoksyczności zwykle występuje szum w uszach o wysokiej częstotliwości (syczenie lub brzęczenie niezwiązane z żadnym dźwiękiem dochodzącym z zewnątrz). Jeśli kuracja nie zostanie zawieszona, za kilka dni uszkodzenie będzie trwałe.

Szum w uszach może trwać do dwóch tygodni, a ponieważ najpierw zanika percepcja dźwięków o wysokiej częstotliwości, pacjent początkowo nie jest świadomy utraty słuchu. Jeśli leczenie jest kontynuowane w tych warunkach, ubytek słuchu postępuje i powoduje problemy z mową.

Objawy ototoksyczności przedsionkowej

Początkowo pojawia się ból głowy o umiarkowanym nasileniu. Następnie pojawiają się wymioty, nudności i problemy z równowagą postawy, które mogą utrzymywać się przez jeden do dwóch tygodni. Najbardziej widocznymi objawami są zawroty głowy w pozycji wyprostowanej oraz trudności w siedzeniu lub staniu bez wizualnych wskazówek.

Ostre objawy ustępują nagle i są zastępowane przez objawy przewlekłego zapalenia błędnika przez okres około dwóch miesięcy. Następuje stopniowa kompensacja, a przy zamykaniu oczu pojawiają się tylko objawy. Powrót do zdrowia po tej fazie trwa od 12 do 18 miesięcy.

U większości tych pacjentów występuje pewien stopień trwałego uszkodzenia resztkowego. Ponieważ nie ma konkretnego leczenia uszkodzenia przedsionka, jedynym skutecznym sposobem uniknięcia trwałych urazów jest zawieszenie aminoglikozydu przy pierwszych objawach klinicznych.

- Nefrotoksyczność

U około 8 do 25% pacjentów, którzy są leczeni aminoglikozydem przez kilka dni, rozwija się przemijająca niewydolność nerek. Toksyczność ta jest wynikiem akumulacji, stężenia i zatrzymywania aminoglikozydów w komórkach kanalika proksymalnego nerki.

W konsekwencji zmienia się struktura i funkcja kanalika proksymalnego. Początkowo w moczu pojawia się umiarkowany białkomocz i szkliste odlewy. Po kilku dniach następuje zmniejszenie objętości przesączania kłębuszkowego z niewielkim wzrostem wartości kreatyniny w osoczu.

Zmiany w nerkach są często odwracalne, ponieważ kanalik proksymalny ma zdolność regeneracji. Toksyczność nerkowa zależy od całkowitej dostarczonej ilości i zależy od zastosowanego aminoglikozydu.

Neomycyna jest jednym z aminoglikozydów, który wykazuje większą toksyczność dla nerek, ponieważ jest skoncentrowana w korze nerkowej w znacznie większych ilościach niż inne aminoglikozydy.

- Neurotoksyczność i inne skutki toksyczne

Opisano inne, rzadziej występujące efekty toksyczne, między innymi blokadę nerwowo-mięśniową, która może powodować problemy z oddychaniem i / lub paraliż niektórych mięśni. Zmiany funkcji nerwu wzrokowego z pojawieniem się mroczków, które są przejściowymi obszarami ślepoty, oraz zapaleniem nerwu obwodowego.

Oporność na aminoglikozydy

Oporność mikroorganizmów na aminoglikozydy może być spowodowana jedną z następujących przyczyn: 1) błony bakterii są nieprzepuszczalne dla tych antybiotyków 2) rybosomy tych bakterii mają niskie powinowactwo do antybiotyku 3) bakterie syntetyzują enzymy, które dezaktywują aminoglikozyd.

Dwie pierwsze przyczyny wyjaśniają naturalną odporność na aminoglikozydy. Z drugiej strony inaktywacja enzymów wyjaśnia nabytą oporność, którą opisano klinicznie przy stosowaniu aminoglikozydów.

Geny syntezy tych enzymów są przenoszone przez plazmidy. Plazmidy to okrągłe struktury pozachromosomalnego DNA. Te plazmidy są szeroko rozpowszechnione w przyrodzie, ale szczególnie w bakteriach w środowiskach szpitalnych.

Plazmidy kodują wiele enzymów, a te dezaktywują aminoglikozydy. Ponieważ enzymy inaktywujące każdy aminoglikozyd są różne, oporność na jeden niekoniecznie prowadzi do oporności na inny.

Jednakże, chociaż jest to prawdą dla streptomycyny i gentamycyny, w przypadku oporności na gentamycynę (jako enzym, który ją wywołuje, jest dwufunkcyjny), jednocześnie będzie występować oporność na tobramycynę, amikacynę, kanamycynę i netilmicynę.

Wskazania

Chociaż opracowano mniej toksyczne antybiotyki, stosowanie aminoglikozydów nadal jest ważnym narzędziem do zwalczania ciężkich zakażeń wywoływanych przez enterokoki lub paciorkowce.

Gentamycyna, amikacyna, tobramycyna i netilmycyna mają szerokie spektrum działania przeciwko bakteriom tlenowym Gram-ujemnym. Kanamycyna i streptomycyna mają węższe spektrum i nie powinny być stosowane w przypadku Pseudomonas aeruginosa lub Serratia spp.

Gentamycyna jest stosowana razem z penicyliną lub wankomycyną w przypadku paciorkowców i enterokoków. Tobramycyna jest stosowana w leczeniu Pseudomonas aeruginosa i niektórych gatunków Proteus. W przypadku zakażeń szpitalnych (zakażeń szpitalnych) stosuje się amikacynę i netilmicynę.

Chociaż powyższe stanowi najczęstsze wskazania do stosowania aminoglikozydów, racjonalne stosowanie tych antybiotyków powinno opierać się na hodowli i antybiogramie czynnika sprawczego.

Przeciwwskazania

Aminoglikozydy są przeciwwskazane u pacjentów z reakcjami alergicznymi na te antybiotyki. Nie należy ich stosować w przypadku chorób wywołanych przez bakterie odporne. Nie należy ich stosować w czasie ciąży, jeśli istnieją mniej toksyczne alternatywy.

Istnieją względne przeciwwskazania u pacjentów z chorobami nerek i / lub problemami ze słuchem.

Bibliografia

1. Boussekey, N. i Alfandari, S. (2007). Aminoglikozydy. EMC-Treaty of Medicine, 11 (1), 1-4.
2. Podczas-Mangoni, E., Grammatikos, A., Utili, R., & Falagas, ME (2009). Czy nadal potrzebujemy aminoglikozydów? Międzynarodowy dziennik środków przeciwdrobnoustrojowych, 33 (3), 201-205.
3. Goodman and Gilman, A. (2001). Podstawy farmakologiczne terapii. Wydanie dziesiąte. McGraw-Hill
4. Kotra, LP, Haddad, J. i Mobashery, S. (2000). Aminoglikozydy: perspektywy mechanizmów działania i odporności oraz strategie przeciwdziałania oporności. Środki przeciwbakteryjne i chemioterapia, 44 (12), 3249-3256.
5. Meyers, FH, Jawetz, E., Goldfien, A. i Schaubert, LV (1978). Przegląd farmakologii medycznej. Lange Medical Publications.
6. Palomino, J., and Pachon, J. (2003) Aminoglycosides, Infectious disease and clinical microbiology 21 (2), 105-115.
7. Rodríguez-Julbe, MC, Ramírez-Ronda, CH, Arroyo, E., Maldonado, G., Saavedra, S., Meléndez, B.,… & Figueroa, J. (2004). Antybiotyki u osób starszych. Dziennik nauk o zdrowiu z Puerto Rico, 23 (1).