Beta amyloid (AB) lub beta-amyloid peptyd (ABP) to nazwa nadana peptydom o 39-43 aminokwasach i masie cząsteczkowej między 4-6 kDa, które są produktem metabolizmu białka prekursora amyloidu (APP) po przetworzeniu drogą amyloidogenną.
Termin amyloid (podobny do skrobi) odnosi się do faktu, że złogi tego białka przypominają granulki skrobi, które po raz pierwszy zaobserwowano w rezerwowych tkankach roślin. Dziś termin ten jest związany z peptydami i białkami, które przyjmują określoną morfologię włókien w układzie nerwowym.
Struktura peptydu beta-amyloidu (praca własna, za Wikimedia Commons)
ABP odpowiada transbłonowemu C-końcowemu segmentowi białka APP. Gen kodujący APP znajduje się na chromosomie 21 i podlega alternatywnemu składaniu, w wyniku czego powstają różne izoformy białka.
Różne warianty lub izoformy są wyrażane w całym ciele. Dominującą izoformą mózgu jest taka, która nie posiada domeny hamującej proteazę serynową.
Niewielkie ilości ABP odgrywają ważną rolę w rozwoju neuronów i regulacji przekaźnictwa cholinergicznego, który jest niezbędny w ośrodkowym układzie nerwowym. Jego obfitość zależy od równowagi między jego syntezą a degradacją kontrolowaną enzymatycznie.
Istotna część patofizjologicznych markerów wrodzonej i późnej choroby Alzheimera jest związana z ABP, zwłaszcza z tworzeniem się blaszek starczych w wyniku ich nadmiernego odkładania się w komórkach neuronalnych, powstawaniem splotów lub splotów włókienkowych oraz zwyrodnieniem synaptycznym.
Pochodzenie
ABP powstaje w wyniku enzymatycznego rozszczepienia białka prekursorowego APP, które jest wyrażane na dużych poziomach w mózgu i jest szybko metabolizowane w złożony sposób.
Białko to należy do rodziny transbłonowych glikoprotein typu 1 i najwyraźniej pełni rolę receptora pęcherzykowego dla motorycznego białka kinezyny I. Bierze również udział w regulacji synaps, transporcie neuronalnym i komórkowym eksporcie jonów żelaza.
Białko APP jest syntetyzowane w retikulum endoplazmatycznym, jest glikozylowane i wysyłane do kompleksu Golgiego w celu późniejszego zapakowania w pęcherzyki transportowe, które dostarczają je do błony komórkowej.
Ma pojedynczą domenę transbłonową, długi koniec N-końcowy i małą wewnątrzkomórkową część C-końcową. Jest przetwarzany enzymatycznie na dwa różne sposoby: drogą nieamyloidogenną i drogą amyloidogenną.
W szlaku nieamyloidogennym białko APP jest rozszczepiane przez błonowe α- i γ-sekretazy, które tną rozpuszczalny segment i fragment transbłonowy, uwalniając C-końcową część, która prawdopodobnie jest degradowana w lizosomach. Mówi się, że jest nieamyloidogenny, ponieważ żadna z sekcji nie daje pełnego peptydu ABP.
Natomiast szlak amyloidogenny obejmuje również sekwencyjne działanie β-sekretazy BACE1 i kompleksu γ-sekretazy, które są również integralnymi białkami błonowymi.
Rozszczepienie indukowane przez α-sekretazę uwalnia fragment białka znany jako sAPPα z powierzchni komórki, pozostawiając fragment mniejszy niż 100 aminokwasów z C-końca wstawiony do błony.
Ta część błony jest cięta przez β-sekretazę, której produkt może być wielokrotnie przetwarzany przez kompleks γ-sekretazy, dając fragmenty o różnej długości (od 43 do 51 aminokwasów).
Poszczególne peptydy spełniają różne funkcje: niektóre mogą być przemieszczane do jądra, pełniąc rolę regulacji genetycznej; inne wydają się być zaangażowane w transport cholesterolu przez błonę, podczas gdy inne uczestniczą w tworzeniu blaszek lub grudek toksycznych dla aktywności neuronów.
Struktura
Pierwszorzędową sekwencję aminokwasową peptydu AB odkryto w 1984 r., Badając składniki blaszek amyloidowych od pacjentów z chorobą Alzheimera.
Ponieważ kompleks γ-sekretazy może wykonywać swobodne cięcia w segmentach uwalnianych przez β-sekretazę, istnieje wiele różnych cząsteczek ABP. Ponieważ ich struktury nie można skrystalizować zwykłymi metodami, uważa się, że należą one do klasy białek wewnętrznie niestrukturalnych.
Modele wywodzące się z badań wykorzystujących jądrowy rezonans magnetyczny (NMR) wykazały, że wiele peptydów AB ma strukturę drugorzędową w postaci α-helisy, która może ewoluować w bardziej zwarte formy w zależności od środowiska, w którym się znajduje.
Ponieważ około 25% powierzchni tych cząsteczek ma silnie hydrofobowy charakter, często obserwuje się półstabilne cewki, które prowadzą do konformacji pofałdowanych β, które odgrywają podstawową rolę w stanach agregacji takich peptydów.
Toksyczność
Neurotoksyczne działanie tych białek jest związane zarówno z formami rozpuszczalnymi, jak i nierozpuszczalnymi agregatami. Oligomeryzacja zachodzi wewnątrzkomórkowo, a większe konglomeraty są najważniejszymi elementami w tworzeniu się płytek starczych i splotów neurofibrylarnych, ważnych markerów neuropatologii, takich jak choroba Alzheimera.
Struktura włókien ABP (Boku wa Kage, za Wikimedia Commons)
Mutacje w genach APP, a także w genach kodujących sekretazy biorące udział w jej przetwarzaniu, mogą powodować masowe odkładanie peptydu AB, co prowadzi do różnych amyloidopatii, w tym amyloidopatii holenderskiej.
Podkreślono udział ABP w uwalnianiu mediatorów odpowiedzi zapalnej i wolnych rodników, które mają szkodliwy wpływ na ośrodkowy układ nerwowy poprzez wyzwalanie kaskad śmierci komórek. Powoduje również przerost neuronów, wywołuje stres oksydacyjny i sprzyja aktywacji komórek glejowych.
Niektóre formy peptydu AB powodują tworzenie się kwasu azotowego i nadmierny napływ jonów wapnia do komórek poprzez zwiększenie ekspresji receptorów rianodyny w neuronach, co ostatecznie kończy się śmiercią komórki.
Jego gromadzenie się w mózgowych naczyniach krwionośnych jest znane jako angiopatia mózgowo-amyloidowa i charakteryzuje się zwężeniem naczyń krwionośnych i utratą napięcia naczyniowego.
Tak więc, w wysokich stężeniach, oprócz neurotoksyczności, akumulacja ABP osłabia przepływ krwi w strukturze mózgu i przyspiesza uszkodzenie neuronów.
Ponieważ białko prekursorowe ABP jest kodowane na chromosomie 21, pacjenci z zespołem Downa (którzy mają trisomię na tym chromosomie), jeśli osiągną zaawansowany wiek, są bardziej podatni na choroby związane z peptydem AB.
Bibliografia
- Breydo, L., Kurouski, D., Rasool, S., Milton, S., Wu, JW, Uversky, VN, Glabe, CG (2016). Strukturalne różnice między beta-oligomerami amyloidu. Biochemical and Biophysical Research Communications, 477 (4), 700–705.
- Cheignon, C., Tomas, M., Bonnefont-Rousselot, D., Faller, P., Hureau, C. i Collin, F. (2018). Stres oksydacyjny i peptyd beta amyloidu w chorobie Alzheimera. Redox Biology, 14, 450–464.
- Chen, GF, Xu, TH, Yan, Y., Zhou, YR, Jiang, Y., Melcher, K. i Xu, HE (2017). Amyloid beta: rozwój terapeutyczny oparty na strukturze, biologii i strukturze. Acta Pharmacologica Sinica, 38 (9), 1205–1235.
- Coria, F., Moreno, A., Rubio, I., García, M., Morato, E., & Mayor, F. (1993). Patologia komórkowa związana ze złogami amyloidu B u osób w wieku bez demencji. Neuropathology Applied Neurobiology, 19, 261–268.
- Du Yan, S., Chen, X., Fu, J., Chen, M., Zhu, H., Roher, A., … Schmidt, A. (1996). RAGE i neurotoksyczność peptydu amyloidu beta w chorobie Alzheimera. Naturę, 382,685-691.
- Hamley, IW (2012). Peptyd beta amyloidu: rola chemika w chorobie Alzheimera i fibrylizacji z perspektywy chemika. Recenzje chemiczne, 112 (10), 5147-5192.
- Hardy, J., & Higgins, G. (1992). Choroba Alzheimera: hipoteza kaskady amyloidu. Science, 256 (5054), 184-185.
- Menéndez, S., Padrón, N. i Llibre, J. (2002). Amyloid Beta Peptide, TAU Protein and Alzheimer's Disease. Rev Cubana Invest Biomed, 21 (4), 253–261.
- Sadigh-Eteghad, S., Sabermarouf, B., Majdi, A., Talebi, M., Farhoudi, M. i Mahmoudi, J. (2014). Amyloid-beta: kluczowy czynnik w chorobie Alzheimera. Zasady i praktyka lekarska, 24 (1), 1–10.
- Selkoe, DJ (2001). Oczyszczanie pajęczyn amyloidowych mózgu. Neuron, 32, 177–180.
- Yao, ZX i Papadopoulos, V. (2002). Funkcja beta-amyloidu w transporcie cholesterolu: prowadzi do neurotoksyczności. The FASEB Journal, 16 (12), 1677–1679.