KETOGENEZA: TYPY CIAŁA, SYNTEZA I DEGRADACJA - BIOLOGIA - 2026

Ketogenezy jest procesem, który otrzymuje się acetylooctan, β-hydroksymaślan i acetonem, które są nazywane ketonowych. Ten złożony i precyzyjnie regulowany mechanizm zachodzi w mitochondriach w wyniku katabolizmu kwasów tłuszczowych.

Uzyskanie ciał ketonowych następuje, gdy organizm poddawany jest wyczerpującym okresom postu. Chociaż metabolity te są w większości syntetyzowane w komórkach wątroby, są one ważnym źródłem energii w różnych tkankach, takich jak mięśnie szkieletowe oraz tkanki serca i mózgu.

Źródło: Sav vas

Ss-hydroksymaślan i acetooctan to metabolity stosowane jako substraty w mięśniu sercowym i korze nerek. W mózgu ciała ketonowe stają się ważnymi źródłami energii, gdy organizm wyczerpuje zapas glukozy.

Charakterystyka ogólna

Uważa się, że ketogeneza jest bardzo ważną funkcją fizjologiczną lub szlakiem metabolicznym. Generalnie mechanizm ten zachodzi w wątrobie, chociaż wykazano, że można go przeprowadzić w innych tkankach zdolnych do metabolizowania kwasów tłuszczowych.

Tworzenie ciał ketonowych jest głównym metabolicznym produktem pochodnym acetylo-CoA. Ten metabolit jest pozyskiwany ze szlaku metabolicznego znanego jako β-oksydacja, która polega na degradacji kwasów tłuszczowych.

Dostępność glukozy w tkankach, w których zachodzi β-oksydacja, determinuje metaboliczne losy acetylo-CoA. W szczególnych sytuacjach utlenione kwasy tłuszczowe są kierowane prawie w całości do syntezy ciał ketonowych.

Rodzaje i właściwości ciał ketonowych

Głównym ciałem ketonowym jest acetooctan lub kwas acetooctowy, który jest głównie syntetyzowany w komórkach wątroby. Inne cząsteczki tworzące ciała ketonowe pochodzą z acetooctanu.

Redukcja kwasu acetooctowego prowadzi do powstania drugiego ciała ketonowego, D-β-hydroksymaślanu. Aceton jest związkiem trudnym do degradacji i powstaje w wyniku samoistnej reakcji dekarboksylacji acetooctanu (nie wymaga więc interwencji żadnego enzymu), gdy występuje we krwi w dużych stężeniach.

Oznaczenie ciał ketonowych zostało ustalone przez konwencję, ponieważ ściśle mówiąc β-hydroksymaślan nie ma funkcji ketonowej. Te trzy cząsteczki są rozpuszczalne w wodzie, co ułatwia ich transport we krwi. Jego główną funkcją jest dostarczanie energii niektórym tkankom, takim jak mięsień szkieletowy i mięsień sercowy.

Enzymy biorące udział w tworzeniu ciał ketonowych znajdują się głównie w komórkach wątroby i nerek, co wyjaśnia, dlaczego te dwie lokalizacje są głównymi producentami tych metabolitów. Jego synteza zachodzi wyłącznie i wyłącznie w macierzy mitochondrialnej komórek.

Zsyntetyzowane cząsteczki przechodzą do krwiobiegu, docierając do tkanek, które ich potrzebują, gdzie są degradowane do acetylo-CoA.

Synteza ciał ketonowych

Warunki ketogenezy

Losy metaboliczne acetylo-CoA z β-oksydacji zależą od wymagań metabolicznych organizmu. Ulega utlenieniu do CO ₂ i H ₂ O poprzez cykl kwasu cytrynowego lub syntezę kwasów tłuszczowych, jeśli metabolizm lipidów i węglowodanów jest stabilny w organizmie.

Kiedy organizm potrzebuje wytworzenia węglowodanów, szczawiooctan jest używany do produkcji glukozy (glukoneogenezy) zamiast rozpoczynania cyklu kwasu cytrynowego. Dzieje się tak, jak wspomniano, gdy organizm ma pewną niezdolność do uzyskania glukozy, w przypadkach takich jak przedłużający się post lub obecność cukrzycy.

Dzięki temu powstały w wyniku utleniania kwasów tłuszczowych acetylo-CoA wykorzystywany jest do produkcji ciał ketonowych.

Mechanizm

Proces ketogenezy rozpoczyna się od produktów β-utleniania: acetacetylo-CoA lub acetylo-CoA. Gdy substratem jest acetylo-CoA, pierwszy etap obejmuje kondensację dwóch cząsteczek, reakcję katalizowaną przez transferazę acetylo-CoA, w celu wytworzenia acetacetylo-CoA.

Acetacetylo-CoA jest kondensowany z trzecim acetylo-CoA w wyniku działania syntazy HMG-CoA, z wytworzeniem HMG-CoA (β-hydroksy-β-metyloglutarylo-CoA). HMG-CoA rozkłada się do acetooctanu i acetylo-CoA pod działaniem liazy HMG-CoA. W ten sposób uzyskuje się pierwsze ciało ketonowe.

Acetooctan jest redukowany do β-hydroksymaślanu przez interwencję dehydrogenazy β-hydroksymaślanu. Ta reakcja jest zależna od NADH.

Głównym ciałem acetylooctanowym jest β-ketokwas, który ulega nieenzymatycznej dekarboksylacji. Ten proces jest prosty i wytwarza aceton i CO _2.

Ta seria reakcji prowadzi zatem do powstania ciał ketonowych. Będąc rozpuszczalnymi w wodzie, można je łatwo transportować przez krwiobieg, bez konieczności mocowania do struktury albuminy, jak ma to miejsce w przypadku kwasów tłuszczowych, które są nierozpuszczalne w środowisku wodnym.

Β-oksydacja i ketogeneza są powiązane

Metabolizm kwasów tłuszczowych wytwarza substraty do ketogenezy, więc te dwa szlaki są funkcjonalnie powiązane.

Acetoacetylo-CoA jest inhibitorem metabolizmu kwasów tłuszczowych, gdyż hamuje aktywność dehydrogenazy acylo-CoA, która jest pierwszym enzymem β-oksydacji. Ponadto wywiera hamowanie na transferazę acetylo-CoA i syntazę HMG-CoA.

Enzym syntaza HMG-CoA, podporządkowany CPT-I (enzymowi zaangażowanemu w produkcję acylokarnityny w β-oksydacji), odgrywa ważną rolę regulacyjną w tworzeniu kwasów tłuszczowych.

Regulacja β-oksydacji i jej wpływ na ketogenezę

Żywienie organizmów reguluje złożony zestaw sygnałów hormonalnych. Spożywane w pożywieniu węglowodany, aminokwasy i lipidy odkładają się w tkance tłuszczowej w postaci triacylogliceroli. Insulina, hormon anaboliczny, bierze udział w syntezie lipidów i tworzeniu triacylogliceroli.

Na poziomie mitochondrialnym β-oksydacja jest kontrolowana przez wejście i udział niektórych substratów w mitochondriach. Enzym CPT I syntetyzuje acylokarnitynę z cytozolowego Acylo-CoA.

Kiedy organizm jest karmiony, aktywowana jest karboksylaza acetylo-CoA, a cytrynian zwiększa poziom CPT I, podczas gdy jego fosforylacja (reakcja zależna od cyklicznego AMP) spada.

Powoduje to gromadzenie się malonylo-CoA, który stymuluje syntezę kwasów tłuszczowych i blokuje ich utlenianie, zapobiegając powstaniu daremnego cyklu.

W przypadku postu aktywność karboksylazy jest bardzo niska, ponieważ poziomy enzymu CPT I zostały zmniejszone, a także został on fosforylowany, aktywując i promując utlenianie lipidów, co następnie umożliwi tworzenie ciał ketonowych poprzez acetylo-CoA.

Degradacja

Ciała ketonowe dyfundują z komórek, w których zostały zsyntetyzowane, i są transportowane do tkanek obwodowych przez krwiobieg. W tych tkankach mogą ulec utlenieniu w cyklu kwasów trikarboksylowych.

W tkankach obwodowych β-hydroksymaślan jest utleniany do acetooctanu. Następnie obecny acetooctan jest aktywowany przez działanie enzymu transferazy 3-ketoacylo-CoA.

Sukcynylo-CoA działa jako dawca CoA, przekształcając się w bursztynian. Aktywacja acetooctanu ma na celu zapobieżenie przekształceniu sukcynylo-CoA w bursztynian w cyklu kwasu cytrynowego, ze sprzężoną syntezą GTP przez działanie syntazy sukcynylo-CoA.

Powstały acetoacetylo-CoA ulega rozkładowi tiolitycznemu, w wyniku czego powstają dwie cząsteczki acetylo-CoA, które są włączane do cyklu kwasu trikarboksylowego, lepiej znanego jako cykl Krebsa.

W komórkach wątroby brakuje transferazy 3-ketoacylo-CoA, co zapobiega aktywacji tego metabolitu w tych komórkach. W ten sposób gwarantuje się, że ciała ketonowe nie utleniają się w komórkach, w których zostały wytworzone, ale że mogą zostać przeniesione do tkanek, w których ich aktywność jest wymagana.

Znaczenie medyczne ciał ketonowych

W organizmie człowieka wysokie stężenia ciał ketonowych we krwi mogą powodować szczególne stany zwane kwasicą i ketonemią.

Produkcja tych metabolitów odpowiada katabolizmowi kwasów tłuszczowych i węglowodanów. Jedną z najczęstszych przyczyn patologicznego stanu ketogenicznego jest wysokie stężenie fragmentów diwęglanu octowego, które nie są rozkładane na drodze utleniania kwasu trikarboksylowego.

W konsekwencji dochodzi do wzrostu poziomu ciał ketonowych we krwi powyżej 2 do 4 mg / 100 N i ich obecności w moczu. Skutkuje to zaburzeniem pośredniego metabolizmu tych metabolitów.

Przyczyną stanu hiperketonemii są pewne defekty przysadkowych czynników neurogruczołowych regulujących degradację i syntezę ciał ketonowych, a także zaburzenia metabolizmu węglowodorów.

Cukrzyca i nagromadzenie ciał ketonowych

Cukrzyca (typ 1) jest chorobą endokrynologiczną, która powoduje zwiększoną produkcję ciał ketonowych. Niewystarczająca produkcja insuliny uniemożliwia transport glukozy do mięśni, wątroby i tkanki tłuszczowej, gromadząc się w ten sposób we krwi.

Komórki pod nieobecność glukozy rozpoczynają proces glukoneogenezy i rozpadu tłuszczu i białka w celu przywrócenia ich metabolizmu. W konsekwencji stężenie szczawiooctanu spada, a utlenianie lipidów wzrasta.

Dochodzi wtedy do akumulacji acetylo-CoA, który przy braku szczawiooctanu nie może podążać szlakiem kwasu cytrynowego, powodując tym samym wysoką produkcję ciał ketonowych, charakterystyczną dla tej choroby.

Nagromadzenie acetonu jest wykrywane na podstawie jego obecności w moczu i oddechu osób z tym schorzeniem i jest w rzeczywistości jednym z objawów wskazujących na manifestację tej choroby.

Bibliografia

1. Blázquez Ortiz, C. (2004). Ketogeneza w astrocytach: charakterystyka, regulacja i możliwa rola cytoprotekcyjna (rozprawa doktorska, Uniwersytet Complutense w Madrycie, Służba Publikacji).
2. Devlin, TM (1992). Podręcznik biochemii: z korelacjami klinicznymi.
3. Garrett, RH i Grisham, CM (2008). Biochemia. Thomson Brooks / Cole.
4. McGarry, JD, Mannaerts, GP i Foster, DW (1977). Możliwa rola malonylo-CoA w regulacji utleniania kwasów tłuszczowych w wątrobie i ketogenezy. Dziennik badań klinicznych, 60 (1), 265-270.
5. Melo, V., Ruiz, VM i Cuamatzi, O. (2007). Biochemia procesów metabolicznych. Przywróć.
6. Nelson, DL, Lehninger, AL i Cox, MM (2008). Zasady Lehningera biochemii. Macmillan.
7. Pertierra, AG, Gutiérrez, CV i inni, CM (2000). Podstawy biochemii metabolicznej. Od redakcji Tébar.
8. Voet, D. i Voet, JG (2006). Biochemia. Panamerican Medical Ed.