CYKLOOKSYGENAZA: RODZAJE, REAKCJE, INHIBITORY - BIOLOGIA - 2026

W Cyklooksygenazy (COX), znany również jako syntazy prostaglandyny H lub syntazy endonadtlenku prostaglandyny, oksygenaz są enzymy należące do kwasu tłuszczowego mieloperoksydazy nadrodziny i występują we wszystkich kręgowców.

Cyklooksygenazy są enzymami dwufunkcyjnymi, ponieważ mają dwie różne aktywności katalityczne: aktywność cyklooksygenazy i aktywność peroksydazy, co pozwala im katalizować bis-oksygenazę i redukcję kwasu arachidonowego do prostaglandyn.

Reakcja katalizowana przez enzymy cyklooksygenazy (źródło: Pancrat za pośrednictwem Wikimedia Commons)

Nie znaleziono ich w roślinach, owadach ani organizmach jednokomórkowych, ale w komórkach kręgowców enzymy te zlokalizowane są głównie w błonie retikulum endoplazmatycznego, z doniesieniami o ich obecności w otoczce jądrowej, ciałach lipidowych, mitochondriach, strukturach nitkowatych , pęcherzyki itp.

Pierwsze wykrycia produktów syntetyzowanych przez cyklooksygenazy dokonywane były w płynach nasiennych, dlatego początkowo sądzono, że są to substancje wytwarzane w prostacie, dlatego nazywano je „prostaglandynami”.

Dziś wiadomo, że prostaglandyny są syntetyzowane we wszystkich tkankach kręgowców, a nawet w organizmach, które nie mają gruczołów prostaty, i że różne izomery tych cząsteczek pełnią różne funkcje w różnych procesach fizjologicznych i patologicznych, takich jak gorączka, wrażliwość na ból lub ból, zapalenie, zakrzepica, mitogeneza, rozszerzenie i zwężenie naczyń, owulacja. funkcja nerek itp.

Rodzaje

Wśród kręgowców odnotowano istnienie dwóch typów cyklooksygenaz. Pierwszy, który został odkryty i oczyszczony, jest znany jako COX-1 lub po prostu COX i został po raz pierwszy oczyszczony w 1976 roku z pęcherzyków nasiennych owiec i krów.

Drugą cyklooksygenazą odkrytą u eukariontów była COX-2 w 1991 roku. Jak dotąd wykazano, że wszystkie kręgowce, w tym ryby chrzęstne, kościste, ptaki i ssaki, posiadają dwa geny kodujące enzymy. STERNIK.

Jeden z nich, COX-1, koduje cyklooksygenazę 1, która jest konstytutywna, podczas gdy gen COX-2 koduje indukowaną cyklooksygenazę 2.

Charakterystyka obu genów i ich produktów enzymatycznych

Enzymy COX-1 i COX-2 są dość podobne, co należy rozumieć jako podobieństwo 60-65% między ich sekwencjami aminokwasowymi.

Ortologiczne geny COX-1 (geny różnych gatunków, które mają to samo pochodzenie) u wszystkich gatunków kręgowców wytwarzają białka COX-1, które mają do 95% identyczności ich sekwencji aminokwasowych, co jest również prawdziwe w przypadku ortologi COX-2, których produkty mają 70-90% identyczności.

Cnidarianie i strzykawki mają również dwa geny COX, ale różnią się one od genów innych zwierząt, więc niektórzy autorzy wysuwają hipotezę, że geny te mogły powstać w wyniku niezależnych zdarzeń duplikacji od tego samego wspólnego przodka.

COX-1

Gen COX-1 waży około 22 kb i jest konstytutywnie wyrażany, aby kodować białko COX-1, które ma mniej więcej 600 reszt aminokwasowych przed przetworzeniem, ponieważ ma hydrofobowy peptyd sygnałowy, po usunięciu którego daje białko o około 576 aminokwasy.

Białko to występuje głównie w retikulum endoplazmatycznym, a jego ogólna struktura ma postać homodimeru, to znaczy dwóch identycznych łańcuchów polipeptydowych, które łączą się, tworząc aktywne białko.

COX-2

Z kolei gen COX -2 waży około 8 kb, a jego ekspresja jest indukowana przez cytokiny, czynniki wzrostu i inne substancje. Koduje enzym COX-2, który zawiera, w tym peptyd sygnałowy, 604 reszty aminokwasowe i 581 po przetworzeniu.

Enzym ten jest również homodimeryczny i znajduje się między retikulum endoplazmatycznym a otoczką jądrową.

Molecular structure of cyclooxygenase type 2 (COX-2) (Source: Cytochrome c at English Wikipedia via Wikimedia Commons)

Na podstawie analizy ich struktur ustalono, że enzymy COX-1 i COX-2 posiadają na swoim N-końcu oraz w miejscu przylegającym do peptydu sygnałowego unikalny „moduł” naskórkowego czynnika wzrostu (EGF, ang. English Epidermal Growth Factor).

W tym module znajdują się wysoce konserwatywne wiązania lub mostki dwusiarczkowe, które działają jako „domena dimeryzacji” pomiędzy dwoma polipeptydami każdego homodimerycznego enzymu.

Białka mają również amfipatyczne helisy, które ułatwiają zakotwiczenie się w jednej z warstw membrany. Ponadto domena katalityczna obu ma dwa miejsca aktywne, jedno z aktywnością cyklooksygenazy, a drugie z aktywnością peroksydazy.

Oba enzymy są wysoce konserwatywnymi białkami, z niewielkimi znaczącymi różnicami między różnymi gatunkami pod względem mechanizmów dimeryzacji i wiązania błon, a także niektórych cech ich domen katalitycznych.

Białka COX dodatkowo mają miejsca glikozylacji, które są niezbędne dla ich funkcji i które są całkowicie konserwatywne.

Reakcja

Enzymy cyklooksygenazy 1 i 2 są odpowiedzialne za katalizowanie pierwszych dwóch etapów biosyntezy prostaglandyn, które rozpoczynają się od konwersji kwasu arachidonowego do prekursorów prostaglandyn, znanych jako hydroperoksy-endoperoksyd PGG2.

Aby enzymy te spełniały swoje funkcje, muszą najpierw zostać aktywowane w procesie zależnym od ich aktywności peroksydazy. Innymi słowy, jego główna aktywność zależy od redukcji substratu nadtlenkowego (za pośrednictwem peroksydazy miejsca aktywnego) do utleniania żelaza związanego z grupą hemu, która służy jako kofaktor.

Utlenianie grupy hemu powoduje powstanie rodnika tyrozylowego w miejscu aktywnym cyklooksygenazy, który aktywuje enzym i sprzyja inicjacji reakcji cyklooksygenazy. Ta reakcja aktywacji może wystąpić tylko raz, ponieważ rodnik tyrozylowy jest regenerowany podczas ostatniej reakcji na szlaku.

Inhibitory

Cyklooksygenazy biorą udział w syntezie prostaglandyn, które są hormonami pełniącymi funkcje ochrony błony śluzowej jelit, agregacji płytek krwi oraz regulacji pracy nerek, oprócz udziału w procesach zapalnych, bólowych i gorączka.

Biorąc pod uwagę, że enzymy te odgrywają kluczową rolę w produkcji tych hormonów, zwłaszcza tych, które mają związek z procesami zapalnymi, liczne badania farmakologiczne skupiały się na hamowaniu cyklooksygenaz.

Struktura molekularna cyklooksygenazy 1 związanej z ibuprofenem (źródło: Fvasconcellos, 5 maja 2007 r. Za pośrednictwem Wikimedia Commons)

Zatem wykazano, że mechanizm działania wielu niesteroidowych leków przeciwzapalnych ma związek z nieodwracalną lub odwracalną (hamującą) acetylacją aktywnego miejsca cyklooksygenazy na tych enzymach.

Leki te obejmują piroksykam, ibuprofen, aspirynę, flurbiprofen, diklofenak, naproksen i inne.

Bibliografia

1. Botting, RM (2006). Inhibitory cyklooksygenaz: mechanizmy, selektywność i zastosowania. Czasopismo fizjologii i farmakologii, 57, 113.
2. Chandrasekharan, NV i Simmons, DL (2004). Cyklooksygenazy. Biologia genomu, 5 (9), 241.
3. Fitzpatrick, FA (2004). Enzymy cyklooksygenazy: regulacja i funkcja. Aktualny projekt farmaceutyczny, 10 (6), 577-588.
4. Kundu, N., Smyth, MJ, Samsel, L. i Fulton, AM (2002). Inhibitory cyklooksygenazy blokują wzrost komórek, zwiększają poziom ceramidów i hamują cykl komórkowy. Badania i leczenie raka piersi, 76 (1), 57-64.
5. Rouzer, Kalifornia i Marnett, LJ (2009). Cyklooksygenazy: spostrzeżenia strukturalne i funkcjonalne. Journal of lipid research, 50 (suplement), S29-S34.
6. Vane, JR, Bakhle, YS i Botting, RM (1998). CYCLOOXYGENASES 1 AND 2. Coroczny przegląd farmakologii i toksykologii, 38 (1), 97-120.