CHINOLONY: MECHANIZM DZIAŁANIA I KLASYFIKACJA - MEDYCYNA - 2026

Że chinolony są grupy syntetycznych środków farmaceutycznych o bakteriostatycznie i bakteriobójczo szeroko stosowany w leczeniu infekcji, zarówno w medycynie ludzkiej i weterynaryjnej. Jest to lek całkowicie zsyntetyzowany w laboratorium.

To odróżnia ją od klasycznych antybiotyków, takich jak penicylina, gdzie cała cząsteczka (penicylina) lub jej znaczna część (półsyntetyczne penicyliny) jest wytwarzana przez żywą istotę (w przypadku penicyliny grzyb). Chinolony są używane od lat 60. XX wieku i ewoluowały przez dziesięciolecia.

W ramach tej ewolucji dokonano zmian w jej strukturze molekularnej, zwiększając jej skuteczność, zwiększając siłę działania oraz poszerzając spektrum działania.

Chinolony zostały podzielone na kilka „pokoleń”, z których każda różniła się od poprzedniej subtelnymi zmianami w strukturze, ale mającymi duży wpływ na ich zastosowania kliniczne.

Mechanizm akcji

Chinolony wywierają działanie bakteriobójcze poprzez zakłócanie procesu duplikacji DNA w komórkach bakteryjnych.

Aby bakterie były żywotne, niezbędna jest ciągła duplikacja DNA, aby umożliwić replikację bakterii. Podobnie istotne jest, aby nici DNA rozdzielały się prawie nieustannie, aby umożliwić transkrypcję RNA, a tym samym syntezę różnych związków niezbędnych do życia bakterii.

W przeciwieństwie do komórek eukariotycznych organizmów wyższych, gdzie DNA rozwija się rzadziej, w komórkach bakteryjnych jest to proces, który zachodzi nieustannie; w związku z tym ingerując w mechanizmy regulujące ten proces, możliwe jest zakończenie żywotności komórki.

Aby to osiągnąć, chinolony oddziałują z dwoma podstawowymi enzymami w replikacji DNA: topoizomerazą II i topoizomerazą IV.

Hamowanie topoizomerazy II

Podczas procesu replikacji DNA jego podwójna helisa rozwija się w segmentach. Powoduje to, że poza obszarem, w którym cząsteczka jest oddzielona, ​​tworzą się superskręty.

Normalnym działaniem topoizomerazy II jest „przecinanie” obu nici DNA w punkcie, w którym tworzy się dodatnia supersewka, z kolei wprowadzanie segmentów DNA z ujemnym superswojem, aby zmniejszyć napięcie łańcucha molekularnego i pomóc mu utrzymać jego topologię. normalna.

W miejscu, w którym wprowadzane są nici z ujemnymi zwojami, działa ligaza, która jest w stanie połączyć oba końce ciętego łańcucha poprzez mechanizm zależny od ATP.

Właśnie w tej części procesu chinolony wywierają swój mechanizm działania. Chinolon wstawia się między DNA a domenę ligazy topoizomerazy II, tworząc wiązania molekularne z obiema strukturami, które dosłownie „blokują” enzym, uniemożliwiając ponowne połączenie DNA.

Fragmentacja nici DNA

W ten sposób nić DNA - która musi być ciągła, aby komórka była żywotna - zaczyna się fragmentować, uniemożliwiając replikację komórki, transkrypcję DNA i syntezę związków przez komórkę, co ostatecznie prowadzi do ich lizy (zniszczenia).

Wiązanie do topoizomerazy II jest głównym mechanizmem działania chinolonów na bakterie Gram-ujemne.

Jednak wprowadzenie modyfikacji chemicznych w ostatnich generacjach tego leku pozwoliło na rozwój cząsteczek o aktywności przeciwko bakteriom Gram dodatnim, chociaż w tych przypadkach mechanizm działania opiera się na hamowaniu topoizomerazy IV.

Hamowanie topoizomerazy IV

Podobnie jak topoizomeraza II, topoizomeraza IV jest zdolna do rozdzielania i przecinania podwójnej helisy DNA, ale w tym przypadku nie wprowadza się ujemnie rannych segmentów.

Topoizomeraza IV jest niezbędna w bakteriach negatywnych pod względem duplikacji komórek, ponieważ DNA „bakterii potomnych” pozostaje przyłączone do DNA „bakterii macierzystej”, będąc funkcją topoizomerazy IV polegającą na oddzieleniu dwóch nici dokładnie w tym miejscu, aby umożliwić że obie komórki (rodzicielska i córka) mają dwie dokładnie takie same kopie DNA.

Z drugiej strony, topoizomeraza IV pomaga również w eliminacji supersworzeń spowodowanych rozdzieleniem nici DNA, chociaż bez wprowadzania nici z ujemnymi zwojami.

Ingerując w działanie tego enzymu, chinolony nie tylko hamują duplikację bakterii, ale także prowadzą do śmierci bakterii, w której gromadzi się długa nić niefunkcjonalnego DNA, uniemożliwiając jej spełnienie niezbędnych procesów.

Jest to szczególnie przydatne przeciwko bakteriom Gram dodatnim; Dlatego intensywnie pracowano nad opracowaniem cząsteczki zdolnej do zakłócania działania tego enzymu, co udało się osiągnąć w chinolonach trzeciej i czwartej generacji.

Klasyfikacja chinolonów

Chinolony dzielą się na dwie duże grupy: chinolony niefluorowane i fluorochinolony.

Pierwsza grupa jest również znana jako chinolony pierwszej generacji i ma budowę chemiczną podobną do kwasu nalidyksowego, będącego typem cząsteczki tej klasy. Spośród wszystkich chinolonów to te o najbardziej ograniczonym spektrum działania. Obecnie rzadko są przepisywane.

W drugiej grupie znajdują się wszystkie chinolony, które mają atom fluoru w pozycji 6 lub 7 pierścienia chinolinowego. W zależności od ich rozwoju dzieli się je na chinolony drugiej, trzeciej i czwartej generacji.

Chinolony drugiej generacji mają szersze spektrum niż chinolony pierwszej generacji, ale nadal są ograniczone do bakterii Gram-ujemnych.

Ze swojej strony chinolony trzeciej i czwartej generacji zostały zaprojektowane tak, aby oddziaływać również na zarazki Gram-dodatnie, dlatego mają szersze spektrum niż ich poprzednicy.

Oto lista chinolonów należących do każdej z grup. Na szczycie listy znajduje się typowy antybiotyk z każdej klasy, czyli najlepiej znany, stosowany i przepisywany. W pozostałych pozycjach nazywane są mniej znane cząsteczki tej grupy.

Chinolony pierwszej generacji

- Kwas nalidyksowy.

- Kwas oksolinowy.

- Kwas pipemidowy.

- Cynoksacyna.

Chinolony pierwszej generacji są obecnie stosowane jedynie jako środki antyseptyczne w moczu, ponieważ ich stężenia w surowicy nie osiągają poziomu bakteriobójczego; Dlatego odgrywają ważną rolę w zapobieganiu infekcjom dróg moczowych, zwłaszcza gdy mają być na nim wykonywane zabiegi instrumentacyjne.

Chinolony drugiej generacji

- Ciprofloksacyna (prawdopodobnie najczęściej stosowany chinolon, zwłaszcza w leczeniu zakażeń dróg moczowych).

- Ofloksacyna.

Ciprofloksacyna i oflaksyna to dwaj główni przedstawiciele chinolonów drugiej generacji o działaniu bakteriobójczym, zarówno w drogach moczowych, jak i ogólnoustrojowych.

Lomefloksacyna, norfloksacyna, pefloksacyna i rufloksacyna również należą do tej grupy, chociaż są stosowane rzadziej, ponieważ ich działanie ogranicza się głównie do dróg moczowych.

Oprócz działania przeciwko bakteriom Gram-ujemnym chinolony drugiej generacji działają również na niektóre Enterobacteriaceae, Staphylococci i, do pewnego stopnia, Pseudomonas aeruginosa.

Chinolony trzeciej generacji

- Lewofloksacyna (znana jako jeden z pierwszych chinolonów działających przeciwko paciorkowcom i formalnie wskazana w infekcjach dróg oddechowych).

- Balofloksacyna.

- Temafloksacyna.

- paksufloksacyna.

W tej grupie antybiotyków preferowano aktywność przeciwko gram dodatnim, nieco poświęcając aktywność przeciwko gramujemnym.

Chinolony czwartej generacji

Typowym antybiotykiem z tej grupy jest moksyfloksacyna, która została opracowana w celu połączenia w jednym leku klasycznej aktywności anty-gram-ujemnej fluorochinolonów pierwszej i drugiej generacji z aktywnością anty-gram-dodatnią trzeciej generacji.

Wraz z moksyfloksacyną, gatifloksacyną, klinafloksacyną i prulifloksacyną opracowano jako część tej grupy; Są to wszystkie antybiotyki o szerokim spektrum działania, działające ogólnoustrojowo na Gram-ujemne, Gram-dodatnie (paciorkowce, gronkowce), atypowe bakterie (chlamydie, mykoplazma), a nawet P. aeruginosa.

Bibliografia

1. Hooper, DC (1995). Mechanizm działania chinolonu. Drugs, 49 (2), 10-15.
2. Gootz, TD i Brighty, KE (1996). Fluorochinolony przeciwbakteryjne: SAR, mechanizm działania, oporność i aspekty kliniczne. Medicinal research reviews, 16 (5), 433-486.
3. Yoshida, H., Nakamura, M., Bogaki, M., Ito, H., Kojima, T., Hattori, H., & Nakamura, S. (1993). Mechanizm działania chinolonów na gyrazę DNA Escherichia coli. Środki przeciwdrobnoustrojowe i chemioterapia, 37 (4), 839-845.
4. King, DE, Malone, R. i Lilley, SH (2000). Nowa klasyfikacja i aktualizacja antybiotyków chinolonowych. Amerykański lekarz rodzinny, 61 (9), 2741-2748.
5. Bryskier, A. i Chantot, JF (1995). Klasyfikacja i zależności struktura-aktywność fluorochinolonów. Drugs, 49 (2), 16-28.
6. Andriole, VT (2005). Chinolony: przeszłość, teraźniejszość i przyszłość. Kliniczne choroby zakaźne, 41 (suplement_2), S113-S119.
7. Fung-Tomc, JC, Minassian, B., Kolek, B., Huczko, E., Aleksunes, L., Stickle, T.,… & Bonner, DP (2000). Antybakteryjne spektrum nowego de-fluoro (6) chinolonu, BMS-284756. Środki przeciwdrobnoustrojowe i chemioterapia, 44 (12), 3351-3356.