AUTOFAGIA: CECHY, TYPY, FUNKCJE, BADANIA - BIOLOGIA - 2025

Autofagia jest wewnątrzkomórkowym układ degradacja więc zachowane w lizosomach wszystkich komórkach eukariotycznych (i wakuolach drożdży). Słowo to jest ogólnie używane w odniesieniu do degradacji składników cytozolu lub „części” komórki, które są „przestarzałe” lub które przestały działać prawidłowo.

Termin autofagia został ukuty w 1963 roku na Uniwersytecie Rockefellera przez de Duve, który również obserwował i opisywał procesy endocytozy komórkowej. Dosłownie słowo autofagia oznacza „skonsumować się”, chociaż niektórzy autorzy określają to jako „kanibalizm własny”.

Graficzne przedstawienie Macroautophagy i Microautophagy (źródło: Cheung i Ip za pośrednictwem Wikimedia Commons)

Ten system różni się od degradacji za pośrednictwem proteasomów tym, że autofagia jest zdolna do nieselektywnego usuwania całych organelli wewnątrzkomórkowych i dużych kompleksów białkowych lub agregatów.

Pomimo tej nieselektywnej fagocytozy, różne badania wykazały, że autofagia ma liczne implikacje fizjologiczne i patologiczne. Ponieważ jest aktywowany w okresach adaptacji do głodu, w trakcie rozwoju, w celu eliminacji inwazyjnych mikroorganizmów, podczas programowanej śmierci komórki, w celu eliminacji nowotworów, prezentacji antygenów itp.

cechy

Autofagia, jak omówiono, jest procesem, w którym pośredniczy cytoplazmatyczne organelle znane jako lizosom.

Proces „autofagii” rozpoczyna się od otoczkowania organelli, które zostaną zdegradowane przez podwójną membranę, tworząc błoniaste ciało zwane autofagosomem. Błona autofagosomu następnie łączy się z błoną lizosomalną lub z późnym endosomem.

Każdy z tych etapów między sekwestracją, degradacją i uwolnieniem aminokwasów lub innych składników do recyklingu spełnia różne funkcje w różnych kontekstach komórkowych, co sprawia, że ​​autofagia jest wysoce wielofunkcyjnym systemem.

Autofagia jest procesem dość kontrolowanym, ponieważ tylko zaznaczone składniki komórkowe są kierowane na ten szlak degradacji, a znakowanie zwykle występuje podczas procesów przebudowy komórek.

Na przykład, gdy komórka wątroby ustanawia odpowiedź detoksykacyjną w odpowiedzi na leki rozpuszczalne w tłuszczach, jej gładka siateczka endoplazmatyczna znacznie się proliferuje, a gdy bodziec generowany przez lek zmniejsza się, nadmiar gładkiej retikulum endoplazmatycznego jest usuwany z przestrzeni cytozolowej na drodze autofagii.

Indukcja autofagii

Jednym ze zdarzeń, które najczęściej wyzwalają procesy autofagiczne, jest głód.

W zależności od rozpatrywanego organizmu, różne rodzaje niezbędnych składników odżywczych mogą uruchomić ten system „recyklingu”. Na przykład u drożdży, chociaż niedobór węgla niektórych aminokwasów i kwasów nukleinowych może wywoływać autofagię, niedobór azotu jest najbardziej skutecznym bodźcem, który jest również ważny dla komórek roślinnych.

Chociaż nie zostało to w pełni zrozumiane, komórki mają specjalne „czujniki”, które pozwalają określić, kiedy składnik odżywczy lub niezbędny aminokwas jest w bardzo złym stanie, a tym samym wyzwolić cały proces recyklingu przez lizosomy.

U ssaków niektóre hormony uczestniczą w regulacji (dodatniej lub ujemnej) autofagii w komórkach należących do niektórych narządów, takich jak insulina, niektóre czynniki wzrostu czy interleukiny itp.

Rodzaje

Istnieją trzy główne typy autofagii wśród eukariontów: autofagia makro, mikro autofagia i autofagia zależna od opiekuna. O ile nie określono inaczej, termin autofagia odnosi się do autofagii makro.

Chociaż te trzy rodzaje autofagii różnią się morfologicznie, wszystkie kończą się transportem substancji do lizosomów w celu degradacji i recyklingu.

Makroautofagia

Jest to rodzaj autofagii, która polega na tworzeniu się de novo pęcherzyków fagocytarnych zwanych autofagosomami. Tworzenie się tych pęcherzyków jest niezależne od tworzenia się „pąków” błony, ponieważ powstają one w wyniku ekspansji.

U drożdży tworzenie autofagosomów rozpoczyna się w określonym miejscu zwanym PAS, podczas gdy u ssaków wiele różnych miejsc występuje w cytozolu, prawdopodobnie połączonych z retikulum endoplazmatycznym strukturami znanymi jako „omegazomy”.

Wielkość autofagosomów jest bardzo zmienna i zależy od organizmu oraz rodzaju cząsteczki lub organelli, które ulegają fagocytozie. Może mieć średnicę od 0,4-0,9 μm u drożdży do 0,5-1,5 μm u ssaków.

Kiedy błony autofagosomu i lizosomu łączą się, ich zawartość miesza się i wtedy rozpoczyna się trawienie docelowych substratów autofagii. Te organelle są wówczas znane jako autolizosomy.

W przypadku niektórych autorów makroautofagię można z kolei podzielić na autofagię indukowaną i autofagię podstawową. Indukowana makroautofagia jest wykorzystywana do produkcji aminokwasów po dłuższym okresie głodu.

Podstawowa makroautofagia odnosi się do mechanizmu konstytutywnego (który jest zawsze aktywny) niezbędnego do wymiany różnych składników cytozolowych i organelli wewnątrzkomórkowych.

Mikroautofagia

Ten typ autofagii odnosi się do procesu, w którym zawartość cytoplazmatyczna jest wprowadzana do lizosomu poprzez wgłębienia, które zachodzą w błonie wspomnianych organelli.

Po wprowadzeniu do lizosomu pęcherzyki wytworzone przez te wgłębienia unoszą się swobodnie w świetle, aż zostaną poddane lizie, a ich zawartość zostanie uwolniona i zdegradowana przez określone enzymy.

Autofagia zależna od opiekuna

Ten rodzaj autofagii odnotowano tylko w przypadku komórek ssaków. W przeciwieństwie do makro-autofagii i mikro-autofagii, gdzie niektóre fragmenty cytozolowe są nieswoiście fagocytowane, autofagia, w której pośredniczą chaperony, jest dość specyficzna, ponieważ zależy od obecności określonych sekwencji pentapeptydów w substratach, które będą poddawane fagocytozie.

Niektórzy badacze ustalili, że ten motyw pentapeptydowy jest powiązany z sekwencją KFERQ i występuje w ponad 30% białek cytozolowych.

Nazywa się to „za pośrednictwem białek opiekuńczych”, ponieważ białka opiekuńcze są odpowiedzialne za utrzymywanie tego konserwowanego motywu odsłoniętego w celu ułatwienia jego rozpoznania i zapobiegania fałdowaniu się białka na nim.

Białka z tym znacznikiem są przemieszczane do światła lizosomu i tam rozkładane. Wiele substratów degradacji to enzymy glikolityczne, czynniki transkrypcyjne i ich inhibitory, białka wiążące wapń lub lipidy, podjednostki proteasomów i niektóre białka biorące udział w transporcie pęcherzykowym.

Podobnie jak pozostałe dwa rodzaje autofagii, autofagia zależna od opiekuna jest procesem regulowanym na wielu poziomach, od rozpoznawania znacznika po transport i degradację substratów w lizosomach.

cechy

Jedną z głównych funkcji procesu autofagicznego jest usuwanie starzejących się lub „zestarzałych” organelli, które są oznakowane różnymi drogami degradacji w lizosomach.

Dzięki obserwacji mikrografii elektronowych lizosomów w komórkach ssaków wykryto w nich obecność peroksysomów i mitochondriów.

Na przykład, w komórce wątroby, średni czas życia mitochondrium wynosi 10 dni, po czym ta organella jest fagocytowana przez lizosomy, gdzie jest degradowana, a jej składniki są ponownie wykorzystywane do różnych celów metabolicznych.

W warunkach niskiego stężenia składników odżywczych komórki mogą wywoływać tworzenie autofagosomów w celu selektywnego „wychwytywania” części cytozolu, a także strawionych metabolitów w tych autofagosomach, które mogą pomóc komórkom przetrwać, gdy warunki zewnętrzne są z tego punktu widzenia ograniczone z żywieniowego punktu widzenia.

Role w zdrowiu i rozwoju

Autofagia pełni ważne funkcje w restrukturyzacji komórek w procesie różnicowania, gdyż uczestniczy w usuwaniu części cytozolowych, które nie są potrzebne w określonym czasie.

Ma również ważne konsekwencje dla zdrowia komórek, ponieważ jest częścią mechanizmów obronnych przed atakującymi wirusami i bakteriami.

Badania Yoshinori Ohsumi

Yoshinori Ohsumi, laureat Nagrody Nobla w 2016 roku, japoński badacz w dziedzinie fizjologii i medycyny, opisał molekularne mechanizmy autofagii u drożdży, badając metaboliczny los wielu białek i wakuoli tych jednokomórkowych organizmów.

W swojej pracy Ohsumi nie tylko zidentyfikował białka i szlaki zaangażowane w ten proces, ale także zademonstrował, jak szlak autofagii jest regulowany dzięki działaniu białek zdolnych do „wyczuwania” różnych stanów metabolicznych.

Jego praca rozpoczęła się od precyzyjnych mikroskopowych obserwacji wakuoli podczas intensywnych wydarzeń degradacyjnych. Wakuole są uważane za miejsca przechowywania „śmieci” drożdży i resztek komórkowych.

Obserwując drożdże z wadliwymi genotypami mutantów pod kątem różnych genów związanych lub hipotetycznie powiązanych z autofagią (zwanych genami ATG), badacz ten i jego współpracownicy byli w stanie opisać autofagiczny system drożdży na poziomie genetycznym.

Następnie ta grupa badaczy określiła główne cechy genetyczne białek kodowanych przez te geny i wniosła znaczący wkład w ich interakcję i tworzenie kompleksów odpowiedzialnych za inicjację i wykonanie autofagii u drożdży.

Dzięki pracy Yoshinori Ohsumi, dziś lepiej rozumiemy molekularne aspekty autofagii, a także jej ważne implikacje dla prawidłowego funkcjonowania komórek i narządów, z których jesteśmy zbudowani.

Bibliografia

1. Alberts, B., Johnson, A., Lewis, J., Morgan, D., Raff, M., Roberts, K. i Walter, P. (2015). Molecular Biology of the Cell (6th ed.). Nowy Jork: Garland Science.
2. Klionsky, DJ i Emr, SD (2000). Autofagia jako regulowana droga degradacji komórek. Science, 290, 1717-1721.
3. Mizushima, N. (2007). Autofagia: proces i funkcja. Genes & Development, 21, 2861–2873.
4. Mizushima, Noboru i Komatsu, M. (2011). Autofagia: odnowa komórek i tkanek. Celi, 147, 728-741.
5. Rabinowitz, JD i White, E. (2010). Autofagia i metabolizm. Science, 330, 1344-1348.