CZYNNIK MARTWICY NOWOTWORU (TNF): BUDOWA, MECHANIZM DZIAŁANIA, FUNKCJA - BIOLOGIA - 2025

Czynnik martwicy nowotworu (TNF), znany również jako kachektyna, jest białkiem wytwarzanym naturalnie w patogenów lub makrofagi ciała człowieka i innych ssaków. Jest to bardzo ważna cytokina, która uczestniczy zarówno w normalnych procesach fizjologicznych, jak iw różnych procesach patologicznych organizmu.

Jego odkrycie sięga nieco ponad 100 lat temu, kiedy W.Coley użył surowych ekstraktów bakteryjnych do leczenia nowotworów u różnych pacjentów i stwierdził, że ekstrakty te mają zdolność wywoływania martwicy tych guzów, jednocześnie wywołując ogólnoustrojową reakcję zapalną. u pacjentów.

Czynnik martwicy nowotworu myszy alfa (źródło: TK Vallery / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0) za pośrednictwem Wikimedia Commons)

Główny stymulator „prozapalny”, aktywowany przez ekstrakty bakteryjne stosowane przez Coleya, został zidentyfikowany w 1975 r., Kiedy to wykazano, że czynnik białkowy w surowicy leczonych pacjentów powoduje lizę guza, od którego nazwa identyfikująca tę grupę białka (TNF-a).

Około 10 lat później, w 1984 r., Wyizolowano i scharakteryzowano gen odpowiadający za „czynnik martwicy nowotworu” i tego samego dnia wyizolowano i oczyszczono inne podobne białko w limfocytach T, które nazwano „limfotoksyną T alfa” ( TLα), który później przemianowano na czynnik TNF-β.

Obecnie zdefiniowano wiele białek podobnych do pierwotnie opisanego TNF, które tworzą rodzinę białek TNF (typ czynnika martwicy nowotworu) i obejmują białka TNF-α, TNF-β, ligand CD40 (CD40L ), ligand Fas (FasL) i wiele innych.

Struktura

Na poziomie genów

Gen kodujący białko TNF-α znajduje się na chromosomie 6 (chromosom 17 u gryzoni), a gen kodujący białko TNF-β poprzedza poprzedni w obu przypadkach (ludzi i gryzoni). Te dwa geny znajdują się w jednej kopii i mają rozmiar około 3 kb.

Biorąc pod uwagę fakt, że sekwencja odpowiadająca regionowi promotorowemu genu TNF-α ma kilka miejsc wiązania czynnika transkrypcji znanego jako „czynnik jądrowy kappa B” (NF-κB), wielu autorów uważa, że ​​jego ekspresja zależy od tego czynnik.

Z drugiej strony region promotorowy genu TNF-β ma sekwencję wiążącą dla innego białka znanego jako „Grupa o wysokiej mobilności 1” (HMG-1).

Na poziomie białka

Opisano dwie formy czynnika martwicy nowotworu alfa, jedną związaną z błoną (mTNF-α) i drugą zawsze rozpuszczalną (sTNF-α). Z drugiej strony czynnik martwicy nowotworu beta istnieje tylko w postaci rozpuszczalnej (sTNF-β).

U ludzi błonowa postać TNF-α składa się z polipeptydu złożonego z nieco ponad 150 reszt aminokwasowych, które są połączone z sekwencją „liderową” 76 dodatkowych aminokwasów. Ma pozorną masę cząsteczkową około 26 kDa.

Podczas syntezy tego białka następuje translokacja do błony i forma ta jest „przekształcana” do postaci rozpuszczalnej (17 kDa) przez enzym znany jako „enzym konwertujący TNF-α”, zdolny do przekształcania mTNF-α w sTNF -α.

Mechanizm akcji

Białka należące do grupy czynników martwicy nowotworów (TNF) pełnią swoje funkcje głównie dzięki powiązaniu z określonymi receptorami w komórkach organizmu człowieka i innych zwierząt.

Istnieją dwa typy receptorów dla białek TNF na błonach plazmatycznych większości komórek organizmu, z wyjątkiem erytrocytów: receptory typu I (TNFR-55) i receptory typu II (TNFR-75).

Oba typy receptorów mają wspólną homologię strukturalną w odniesieniu do zewnątrzkomórkowego miejsca wiązania dla białek TNF, a także wiążą się z nimi z równoważnym powinowactwem. Różnią się zatem wewnątrzkomórkowymi szlakami sygnałowymi, które aktywują się po zajściu procesu wiązania ligand-receptor.

W śmierci lub przeżyciu komórek pośredniczą białka TNF. Ścieżka apoptotyczna jest pokazana po lewej stronie wykresu, a ścieżka „przetrwania” po prawej (źródło: Masmudur M. Rahman, Grant McFadden / CC BY (https://creativecommons.org/licenses/by/1.0) przez Wikimedia Commons )

Interakcja ligand-receptor TNF z którymkolwiek z jego receptorów sprzyja wiązaniu trzech receptorów do rozpuszczalnego trimeru TNF-α (trimeryzacja receptora), a to oddziaływanie wyzwala odpowiedzi komórkowe nawet wtedy, gdy tylko 10% receptorów jest zajęte .

Złącze w odbiornikach typu I.

Wiązanie ligand-receptor z receptorami typu I służy jako „platforma rekrutacyjna” dla innych białek sygnalizacyjnych do domen cytozolowych receptorów (część wewnętrzna). Spośród tych białek jako pierwsze „dociera” białko TRADD lub białko z domeną śmierci związaną z receptorem TNFR-1 (białko domeny śmierci związane z TNFR-1).

Szlak sygnałowy TNFR1. Przerywane szare linie przedstawiają wiele kroków.

Następnie rekrutowane są trzy dodatkowe mediatory: białko oddziałujące z receptorem 1 (RIP1), białko domeny śmierci związane z Fas (FADD) i czynnik 2 związany z receptorem TNF (TRAF2, czynnik związany z receptorem TNF 2).

Receptory typu II

Kiedy TNF wiąże się z receptorami typu II, powoduje to bezpośrednią rekrutację białka TRAF2, które z kolei rekrutuje białko TRAF1. Białka te aktywują szlaki białkowe MAPK (kinaza białkowa aktywowana mitogenami), bardzo ważna z punktu widzenia sygnalizacji wewnątrzkomórkowej u eukariotów.

Wiele szlaków sygnałowych, które są aktywowane po związaniu czynników TNF z ich receptorami, jest również związanych z aktywacją specyficznych czynników transkrypcyjnych, które wyzwalają typowe odpowiedzi, które zostały opisane jako biologiczne „efekty” białek TNF. .

Funkcjonować

Białko TNF-α jest wytwarzane głównie przez makrofagi układu odpornościowego, a białko TNF-β przez limfocyty T. Wykazano jednak, że inne komórki organizmu również wytwarzają te czynniki, choć w mniejszym stopniu.

Czynnik martwicy nowotworu był szeroko badany pod kątem jego wpływu na normalne procesy fizjologiczne, a także w ostrych i przewlekłych procesach patologicznych o podłożu zapalnym, w chorobach autoimmunologicznych oraz w procesach zapalnych związanych z różnymi typami raka.

Białka te są związane z szybką utratą masy ciała u pacjentów z ostrymi infekcjami bakteryjnymi, rakiem i „wstrząsem” septycznym.

Opisano trzy różne aktywności biologiczne czynnika martwicy nowotworu:

- cytotoksyczność wobec komórek nowotworowych

- supresja lipazy lipoproteinowej adipocytów (LPL) i

- zmniejszenie potencjału spoczynkowego błony miocytów (komórek mięśniowych).

Forma błonowa TNF-a sprzyja cytotoksyczności i jest zaangażowana w parakrynną aktywność TNF w niektórych tkankach.

Kiedy dostrzeżony jest bodziec, taki jak endotoksyna bakteryjna, forma ta jest proteolitycznie rozszczepiana na krótszy polipeptyd (17 kDa), który może wiązać się niekowalencyjnie z trzema innymi równymi polipeptydami i tworzyć trimer w kształcie dzwonu, który odpowiada krótszej formie. aktywny TNF w surowicy i innych płynach ustrojowych.

Wśród swoich funkcji biologicznych, białka TNF mogą również przyczyniać się do aktywacji i migracji limfocytów i leukocytów, a także do promowania proliferacji, różnicowania i apoptozy komórek.

Inhibitory

Wielu lekarzy leczących przepisuje inhibitory białka TNF pacjentom z chorobami autoimmunologicznymi (terapia anty-TNF). Substancje te obejmują: infliksymab, etanercept, adalimumab, golimumab i certolizumab pegol.

Najczęstszą formą stosowania są wstrzyknięcia podskórne w uda lub brzuch, a nawet bezpośredni wlew dożylny. Pomimo tego, jak bardzo niektóre z tych substancji mogą pomóc niektórym pacjentom, ich stosowanie wiąże się z pewnymi negatywnymi skutkami, w tym zwiększonym ryzykiem zakażeń, takich jak gruźlica lub inne infekcje grzybicze.

Niefarmakologiczne „naturalne” inhibitory

Niektóre „pocięte” fragmenty receptorów błonowych białek TNF (typu I i typu II) były również znane jako białka wiążące TNF (TNF-BP, białka wiążące czynnik martwicy nowotworu) wykrywane w moczu pacjenci cierpiący na raka, AIDS lub sepsę.

W niektórych przypadkach fragmenty te hamują lub neutralizują aktywność białek TNF, ponieważ zapobiegają interakcji ligand-receptor.

Inne „naturalne” inhibitory białek TNF wykryto w niektórych produktach roślinnych otrzymywanych z kurkumy i granatu, chociaż nadal trwają badania nad tym.

Bibliografia

1. Baud, V. i Karin, M. (2001). Przekazywanie sygnału przez czynnik martwicy nowotworu i jego krewnych. Trends in cell biology, 11 (9), 372-377.
2. Chu, WM (2013). Guz z martwicą czynnikową. Listy dotyczące raka, 328 (2), 222-225.
3. Kalliolias, GD i Ivashkiv, LB (2016). Biologia TNF, mechanizmy patogenne i nowe strategie terapeutyczne. Nature Reviews Rheumatology, 12 (1), 49.
4. Lis, K., Kuzawińska, O., & Bałkowiec-Iskra, E. (2014). Inhibitory czynnika martwicy nowotworów - stan wiedzy. Archiwa nauk medycznych: AMS, 10 (6), 1175.
5. Tracey, MD, KJ, & Cerami, Ph. D, A. (1994). Czynnik martwicy nowotworu: plejotropowa cytokina i cel terapeutyczny. Coroczny przegląd medycyny, 45 (1), 491-503.
6. Wu, H. i Hymowitz, SG (2010). Struktura i funkcja czynnika martwicy nowotworu (TNF) na powierzchni komórki. W Handbook of cell signaling (str. 265-275). Academic Press.