Phagolysosome jest przedział komórkowy, który wynika z fuzją fagosomów z lizosomów, w nieobecności autofagią; chociaż fagosom może również łączyć się z endosomem przed fuzją z lizosomem.
Fagosom to przedział otoczony pojedynczą błoną, która powstaje w wyniku fagocytozy. Nowo utworzony fagosom przechodzi proces zwany dojrzewaniem, który polega na jego fuzji z lizosomami. Zjawisko to wytwarza dojrzały fagolizosom, którego wnętrze jest kwaśne i silnie hydrolityczne.
Źródło: GrahamColm z angielskiej Wikipedii
Komórki wyspecjalizowane w fagocytozie, takie jak makrofagi i neutrofile, niszczą patogeny dostające się do komórki i wydzielają cytokiny prozapalne. Te przykłady podkreślają znaczenie fagolizosomów.
cechy
Fagolizosomy charakteryzują się następującymi cechami:
- Mają kwaśne pH (około pH 5). Podobnie jak w przypadku lizosomów i endosomów, pH jest regulowane przez kompleks pompy protonowej ATPazy-V. Kwaśne pH tworzy nieprzyjazne środowisko dla patogenów, sprzyja dysmutacji ponadtlenkowej i jest optymalnym pH dla enzymów hydrolitycznych.
PH w fagolizosomach oznaczano różnymi metodami. Jeden z nich polega na zastosowaniu barwników, takich jak oranż akrydyny, których fluorescencja zależy od pH.
- Wysoka aktywność hydrolityczna enzymów rozkładających białka (katepsyny), lipidy i cukry (beta-galaktozydaza). Na przykład w makrofagach lizozym pomaga w degradacji peptydoglikanowego szkieletu bakterii.
Jedna z metod wykrywania aktywności enzymatycznej polega na znakowaniu cząstek, które będą fagocytowane, substratem, który zmienia ich właściwości fluorescencyjne po katalizie. Ta metoda służy do pomiaru wolnych rodników tlenowych (RFT).
- Eksplozja aktywności ponadtlenkowej. Oksydaza NADPH uczestniczy w tworzeniu rodników ponadtlenkowych (O 2 • - ), które są przekształcane w nadtlenek wodoru (H 2 O 2 ) przez dysmutazę ponadtlenkową.
Ponadto ponadtlenek łączy się z tlenkiem azotu i tworzy nadtlenoazotyn, który ma działanie przeciwbakteryjne.
Biogeneza
Komórki ssaków zawierają wiele typów komórek, które wykonują fagocytozę. Proces ten rozpoczyna się od interakcji liganda na powierzchni receptora. Ligand może być bakterią lub komórką apoptotyczną. Receptor związany z ligandem jest internalizowany w postaci pęcherzyka, zwanego fagosomem.
Internalizacja wymaga między innymi aktywacji kinazy i zmiany metabolizmu fosfolipidów. Jednak fagosom nie degraduje liganda. Nadanie fagosomu aktywności litycznej zależy od jego interakcji z lizosomami.
Dowody eksperymentalne wskazują, że nowo utworzone fagosomy, zwane wczesnymi fagosomami, preferencyjnie oddziałują z endosomami. Fagosomy wyrażają sygnały, które wyzwalają i kierują ich fuzją do elementów szlaku endocytarnego.
Dowodem na to jest to, że wczesne fagosomy zawierają składniki błony komórkowej i typowe białka endosomów, takie jak receptory transferyny (TfR), EEA1, Rab5, Rab 7.
Fuzję wczesnych fagosomów z lizomami można potwierdzić składem białkowym. W tym przypadku fagolizomy mają białka LAMP i katepsyny D.
Regulacja dojrzewania fagosomów jest złożona i zależy między innymi od białek wymiany nukleotydów guaniny (GEF), białek hydrolizujących GTP (GAP).
cechy
Fagocyty, czyli komórki powodujące fagocytozę, są klasyfikowane jako fagocyty o niskiej (nieprofesjonalnej), średniej (para-zawodowej) i wysokiej (zawodowej) kompetencji fagocytarnej. Neutrofile i makrofagi to profesjonalne fagocyty układu odpornościowego.
Te fagocyty są odpowiedzialne za pułapkowanie i niszczenie apoptotycznych komórek gospodarza, zanieczyszczających cząsteczek i organizmów o potencjale patogennym.
Neutrofile i makrofagi zabijają mikroorganizmy z fagocytozą. Śmierć drobnoustrojów odbywa się poprzez sekwencję kroków, które są następujące:
- Aktywacja enzymów proteolitycznych, takich jak elastaza. Ten ostatni enzym to proteaza serynowa, biorąca udział w śmierci wielu typów bakterii. Innym zaangażowanym białkiem jest katepsyna G.
- Aktywacja układu oksydazy fagocytów, który jest multimerycznym enzymem znajdującym się w błonie fagolizosomu. Oksydaza fagocytów jest indukowana i aktywowana przez bodźce, takie jak sygnały IFN-gamma i TLR. Enzym ten redukuje RFT przy użyciu NADPH jako substratu donora elektronów.
- Makrofagi wytwarzają tlenek azotu poprzez indukowalną syntazę tlenku azotu. Enzym ten katalizuje konwersję argininy do cytruliny i tlenku azotu, który reaguje z nadtlenkiem, tworząc nadtlenonitryl, silną truciznę, która zabija drobnoustroje.
Choroby
Rośnie zainteresowanie badaniem chorób genetycznych związanych z defektami w fagocytozie. Oprócz tego zainteresowania pojawiły się obawy dotyczące oporności bakterii na antybiotyki, które mają sposoby zapobiegania śmierci w fagocytach.
Dlatego badanie układu odpornościowego i jego interakcji z drobnoustrojami chorobotwórczymi pozwoli na opracowanie nowych strategii przeciwdrobnoustrojowych.
Przewlekła choroba ziarniniakowa
Przewlekła choroba ziarniniakowa (CGD) jest spowodowana niedoborem odporności, który powoduje, że pacjenci często cierpią na infekcje wywołane przez bakterie i grzyby. Najczęstszymi drobnoustrojami są Staphylococcus aureus i gatunki z rodzajów Aspergillus, Klebsiella i Salmonella.
Objawy
Pacjenci z CGD mają stan zapalny, charakteryzujący się między innymi obecnością ziarniniaków, zapaleniem okrężnicy, niezakaźnym zapaleniem stawów, zapaleniem kości i szpiku oraz dostępem okołoodbytniczym.
Zapalenie jest spowodowane niedoborem autofagicznej obrony przed drobnoustrojami. W konsekwencji uwalniana jest IL-1 beta, a regulacja komórek T jest słaba.
CGD występuje w wyniku niedoboru enzymu oksydazy NADPH w leukocytach. Oksydaza NADPH ma pięć składników (gp91, p22, p47, p67 i p40). Najczęstszą mutacją jest gen CYBB, który koduje gp91.
Rzadziej mutacja występuje w genie NCF1, który koduje p47, a najrzadsza mutacja występuje w genie NCF2, który koduje p67.
Leczenie
Choroba jest zwykle leczona antybiotykami i lekami przeciwgrzybiczymi. Leczenie przeciwko bakteriom Gram-ujemnym obejmuje połączenie ceftazydymu i karbapenu. Podczas gdy grzyby leczy się doustnymi triazolami, takimi jak itrakonazol i pozakonazol.
W okresach wolnych od infekcji zaleca się stosowanie trimetopiny-sulfametoksazolu razem z lekiem przeciwgrzybiczym, takim jak itrakonazol.
Bibliografia
- Abbas, AK, Lichtman, AH and Pillai, S. 2007. Cellular and Molecular Immunology. Saunders Elsevier, USA.
- Kinchen, JK & Ravichandran, KS 2008. Dojrzewanie fagosomów: przejście testu kwasowości. Natural Review Molecular Cell Biology, 9: 781–795.
- Klionsky, DJ, Eskelinen, EL, Deretic, V. 2014. Autofagosomy, fagosomy, autolizosomy, fagolysosomy, autophagolysosomy… Czekaj, jestem zdezorientowany. Autophagy, 10: 549–551.
- Roos, D. 2016. Przewlekła choroba ziarniniakowa. British Medical Bulletin, 118: 53–66.
- Russell, D., Glennie, S., Mwandumba, H., Heyderman, R. 2009. Makrofag marszuje po swoim fagosomie: dynamiczne testy funkcji fagosomu. Natural Review Immunology, 9: 594–600.
Vieira, OV, Botelho, RJ Grinstein, S. 2002. Dojrzewanie fagosomów: starzenie się wdzięcznie. Biochemestry Journal, 366: 689–704.