GLOBOZYDY: BUDOWA, BIOSYNTEZA, FUNKCJE I PATOLOGIE - BIOLOGIA - 2026

W globozydy są typu sfingolipid należącego do rodziny heterogenicznej glikolipidów i charakteryzują się, w swojej strukturze związku polarnego glikanów grupy złożonej strukturze związanej ze szkieletem ceramid przez wiązanie glikozydowe-B.

Są one klasyfikowane w serii glikosfingolipidów „glob” dzięki obecności centralnej struktury ogólnej postaci Galα4Galβ4GlcβCer, a ich nazewnictwo jest generalnie oparte na liczbie i typie reszt cukrowych w głowach polarnych.

Ogólna struktura Globoside (źródło: BQmUB2010017, za Wikimedia Commons)

W przeciwieństwie do innych sfingolipidów, globozydy są normalnymi składnikami błon komórkowych nienerwowych narządów układowych wielu ssaków. Na przykład nerki, jelita, płuca, nadnercza i erytrocyty.

Podobnie jak wszystkie lipidy błonowe, globozydy pełnią ważne funkcje strukturalne w tworzeniu i porządkowaniu dwuwarstw lipidowych.

Jednak, w przeciwieństwie do ich kwaśnych lub fosforylowanych odpowiedników, funkcja globozydów nie jest tak bardzo związana z produkcją cząsteczek sygnałowych, ale raczej z ich udziałem jako część glikokoniugatów w błonie komórkowej.

Struktura

Mają pewne podobieństwa strukturalne i funkcjonalne z innymi członkami grupy glukosfingolipidów: cerebrozydami, gangliozydami i sulfatydami; w tym skład głównego szkieletu i produkty uboczne jego metabolizmu.

Jednak globozydy różnią się od kwaśnych glikosfingolipidów (takich jak gangliozydy) pod względem ładunku ich polarnych grup węglowodanowych, ponieważ są elektrycznie obojętne przy fizjologicznym pH, co wydaje się mieć silny wpływ na ich funkcje jako części macierzy zewnątrzkomórkowej.

Te polarne grupy głów zwykle mają więcej niż dwie cząsteczki cukru, wśród których są zwykle D-glukoza, D-galaktoza i N-acetylo-D-galaktozamina oraz, w mniejszym stopniu, fukoza i N-acetyloglukozamina. .

Podobnie jak w przypadku innych sfingolipidów, globozydy mogą być bardzo zróżnicowanymi cząsteczkami, biorąc pod uwagę liczne kombinacje kwasów tłuszczowych przyłączonych do szkieletu sfingozyny lub możliwe warianty łańcuchów oligosacharydowych części hydrofilowej.

Biosynteza

Szlak rozpoczyna się od syntezy ceramidu w retikulum endoplazmatycznym (ER). Szkielet sfingozyny jest najpierw tworzony przez kondensację L-seryny i palmitoilo-CoA.

Ceramid jest następnie wytwarzany przez działanie enzymów syntazy ceramidów, które kondensują inną cząsteczkę kwasu tłuszczowego-CoA ze szkieletem sfingozyny na węglu w pozycji 2.

Jeszcze w ER wytwarzane ceramidy mogą być modyfikowane przez dodanie reszty galaktozy w celu utworzenia ceramidów galakto (GalCer) lub zamiast tego mogą być transportowane do kompleksu Golgiego albo przez działanie białek przenoszących ceramidy (CERT ) lub za pomocą transportu pęcherzykowego.

W kompleksie Golgiego ceramidy można glikozylować w celu wytworzenia ceramidów glukozowych (GlcCer).

Dodanie złożoności

GlcCer jest wytwarzany na cytozolowej powierzchni wczesnego aparatu Golgiego. Następnie może być transportowany do prześwitu kompleksu, a następnie glikozylowany przez specyficzne enzymy glikozydazy, które wytwarzają bardziej złożone glikosfingolipidy.

Powszechne prekursory wszystkich glikosfingolipidów są syntetyzowane w kompleksie Golgiego w wyniku działania glikozylotransferaz z GalCer lub GlcCer.

Enzymy te przenoszą określone węglowodany z odpowiednich cukrów nukleotydowych: UDP-glukozy, UDP-galaktozy, CMP-kwasu sialowego itp.

Kiedy GlcCer przechodzi przez układ transportu pęcherzykowego aparatu Golgiego, jest galaktozylowany z wytworzeniem laktozyloceramidu (LacCer). LacCer jest punktem rozgałęzienia, z którego syntetyzowane są prekursory innych glikosfingolipidów, to znaczy cząsteczka, do której następnie dodaje się bardziej obojętne polarne reszty cukrowe. Reakcje te są katalizowane przez specyficzne syntazy globozydów.

Lokalizacja

Te lipidy występują głównie w tkankach ludzkich. Podobnie jak wiele glikosfingolipidów, globozydy są wzbogacone na zewnętrznej powierzchni błony plazmatycznej wielu komórek.

Są szczególnie ważne w ludzkich erytrocytach, gdzie stanowią główny typ glikolipidów na powierzchni komórki.

Ponadto, jak wspomniano powyżej, są częścią zestawu glikokoniugatów błon plazmatycznych wielu narządów innych niż nerwowe, głównie nerek.

cechy

Funkcje globozydów nie zostały do ​​tej pory w pełni wyjaśnione, ale wiadomo, że niektóre gatunki zwiększają proliferację i ruchliwość komórek, w przeciwieństwie do hamowania tych zdarzeń powodowanych przez niektóre gangliozydy.

Czteroglikozylowany globozyd, Gb4 (GalNAcβ3Galα4Galβ4GlcβCer), działa w rozpoznawaniu strukturalnych zaburzeń erytrocytów podczas procesów adhezji komórek.

W ostatnich badaniach ustalono udział Gb4 w aktywacji białek ERK w liniach komórkowych raka, co może oznaczać jego udział w inicjacji guza. Białka te należą do kaskady sygnalizacyjnej kinazy białkowej aktywowanej mitogenami (MAPK), składającej się z elementów Raf, MEK i ERK.

Donoszono o ich udziale jako receptorów dla niektórych toksyn bakteryjnych z rodziny Shiga, szczególnie globozydu Gb3 (Galα4Galβ4GlcβCer), znanego również jako CD77, wyrażanego w niedojrzałych komórkach B; także jako receptory czynnika adhezyjnego HIV (gp120) i wydaje się mieć wpływ na niektóre typy raka i inne choroby.

Powiązane patologie

U ludzi występuje wiele rodzajów lipidozy. Globozydy i ich szlaki metaboliczne są związane w szczególności z dwiema chorobami: chorobą Fabry'ego i chorobą Sandhoffa.

Choroba Fabry'ego

Odnosi się do dziedzicznego, ogólnoustrojowego zaburzenia związanego z płcią, które po raz pierwszy zaobserwowano u pacjentów z wieloma fioletowymi plamami w okolicy pępka. Wpływa na narządy, takie jak nerki, serce, oczy, kończyny, część układu pokarmowego i nerwowego.

Jest produktem defektu metabolicznego enzymu triheksozydazy ceramidowej, odpowiedzialnego za hydrolizę triheksosiceramidu, związku pośredniego w katabolizmie globozydów i gangliozydów, co powoduje akumulację tych glikolipidów w tkankach.

Choroba Sandhoffa

Ta patologia została początkowo opisana jako odmiana choroby Tay-Sachsa, związana z metabolizmem gangliozydów, ale przedstawia to również akumulację globozydów w trzewiach. Jest to zaburzenie dziedziczne z autosomalnymi recesywnymi wzorcami, które stopniowo niszczą neurony i rdzeń kręgowy.

Ma to związek z brakiem form A i B enzymu β-N-acetyloheksozaminidazy z powodu mutacji w genie HEXB. Enzymy te są odpowiedzialne za jeden z etapów degradacji niektórych glikosfingolipidów.

Bibliografia

1. Bieberich, E. (2004). Integracja metabolizmu glikosfingolipidów i decyzji o losie komórki w nowotworach i komórkach macierzystych: przegląd i hipoteza. Glycoconjugate Journal, 21, 315–327.
2. Brady, R., Gal, A., Bradley, R., Martensson, E., Warshaw, A. i Laster, L. (1967). Enzymatyczny defekt w chorobie Fabry'ego. The New England Journal of Medicine, 276 (21), 1163–1167.
3. D'Angelo, G., Capasso, S., Sticco, L., & Russo, D. (2013). Glikosfingolipidy: synteza i funkcje. The FEBS Journal, 280, 6338–6353.
4. Eto, Y., & Suzuki, K. (1971). Sfingoglikolipidy mózgowe w leukodystrofii komórek globoidalnych Krabbe'a. Journal of Neurochemistry, I (1966).
5. Jones, DH, Lingwood, CA, Barber, KR i Grant, CWM (1997). Globozyd jako receptor błonowy: rozważenie komunikacji oligosacharydów z domeną hydrofobową †. Biochemistry, 31 (97), 8539-8547.
6. Merrill, AH (2011). Szlaki metaboliczne sfingolipidów i glikosfingolipidów w dobie sfingolipidomiki. Chemical Reviews, 111 (10), 6387-6422.
7. Park, S., Kwak, C., Shayman, JA i Hoe, J. (2012). Globozyd sprzyja aktywacji ERK poprzez interakcję z receptorem naskórkowego czynnika wzrostu. Biochimica et Biophysica Acta, 1820 (7), 1141–1148.
8. Departament Zdrowia i Opieki Społecznej Stanów Zjednoczonych (2008). Genetics Home Reference Choroba Sandhoffa. Pobrane z www.ghr.nlm.nih.gov/condition/sandhoff-disease#definition
9. Spence, M., Ripley, B., Embil, J. i Tibbles, J. (1974). Nowy wariant choroby Sandhoffa. Pediat. Res., 8, 628-637.
10. Tatematsu, M., Imaida, K., Ito, N., Togari, H., Suzuki, Y., & Ogiu, T. (1981). Choroba Sandhoffa. Acta Pathol. Jpn, 31 (3), 503–512.
11. Traversier, M., Gaslondes, T., Milesi, S., Michel, S. i Delannay, E. (2018). Lipidy polarne w kosmetykach: najnowsze trendy w ekstrakcji, separacji, analizie i głównych zastosowaniach. Phytochem Rev, 7, 1–32.
12. Yamakawa, T., Yokoyama, S. i Kiso, N. (1962). Struktura głównego globozydu ludzkich erytrocytów. The Journal of Biochemistry, 52 (3).