SIARCZAN HEPARANU: FUNKCJE, SYNTEZA, ZWIĄZEK Z CHOROBAMI - BIOLOGIA - 2025

Siarczan heparanu jest macierzy zewnątrzkomórkowej proteoglikanu. Ponadto występuje na powierzchni komórkowej różnych komórek, w tym fibroblastów skórnych i ściany aorty. Siarczan heparanu można znaleźć w postaci wolnej lub poprzez tworzenie różnych proteoglikanów siarczanu heparanu (HSPG).

Wśród znanych HSPG są te, które są częścią błon komórkowych (syndekany), te, które są zakotwiczone w błonie komórkowej (glipikany) i te, które stanowią macierz zewnątrzkomórkową (perlekan, agryna i kolagen XVIII).

Struktura chemiczna siarczanu heparanu: Źródło: Roland Mattern

Siarczan heparanu, podobnie jak heparyna, należy do rodziny glikozaminoglikanów. W rzeczywistości są strukturalnie bardzo podobne, ale niewielkie różnice sprawiają, że mają różne funkcje.

Składa się z obfitych jednostek kwasu D-glukuronowego z podjednostkami N-acetyloglukozaminy wielokrotnie i naprzemiennie. Zawiera również reszty D-glukozaminy, które mogą być siarczanowane lub acetylowane.

Siarczan heparanu jest w stanie bardzo specyficznie wiązać się z niektórymi białkami, zwanymi HSBP od angielskiego akronimu (białka wiążące siarczan heparanu).

HSBP to heterogenny zestaw białek, z których każde jest związane z różnymi procesami fizjologicznymi, takimi jak między innymi: układ odpornościowy, białka strukturalne macierzy zewnątrzkomórkowej, sprzęganie komórek, morfogeneza, metabolizm lipidów lub naprawa komórek.

W tym sensie można wymienić niektóre struktury, które wiążą się z siarczanem heparanu: cytokiny, chemokiny, czynniki krzepnięcia, czynniki wzrostu, białka dopełniacza, włókna kolagenowe, witronektynę, fibronektynę, receptory transbłonowe (TLR4) lub białka adhezja komórek, między innymi.

cechy

Siarczan heparanu w macierzy zewnątrzkomórkowej jest zdolny do interakcji z różnymi cząsteczkami, takimi jak białka samej macierzy i czynniki wzrostu.

Uważa się, że siarczan heparanu działa jako 1) wolny 2) lub przyłączony do HSBP w macierzy zewnątrzkomórkowej lub na powierzchni błon komórkowych, w zależności od okoliczności i potrzeb.

Kiedy działa swobodnie, rozpada się, przyjmując rozpuszczalną formę. Siarczan heparanu jest przydatny w stanach zapalnych lub w procesach uszkodzenia tkanek, dzięki czemu przyczynia się do naprawy tkanek w warunkach fizjologicznych.

Na poziomie komórek dendrytycznych jest zdolny do wiązania i aktywacji receptorów TLR4. To powoduje, że komórka dendrytyczna dojrzewa i spełnia swoje funkcje jako komórka prezentująca antygen.

Fibroblasty serca również posiadają te receptory i na tym poziomie ich aktywacja sprzyja wzrostowi interleukiny -1ß (IL1-ß) oraz ekspresji receptorów ICAM-1 i VCAM-1. To pokazuje, że aktywnie uczestniczy w naprawie tkanki serca.

Z drugiej strony siarczan heparanu chroni integralność śródbłonka naczyniowego. Do najważniejszych działań na tym poziomie należą: reguluje ilość lipidów w śródbłonku, magazynuje czynniki wzrostu oraz uczestniczy w wiązaniu enzymu dysmutazy ponadtlenkowej na śródbłonku (działanie przeciwutleniające).

Wszystkie te funkcje zapobiegają wynaczynieniu białek do przestrzeni pozanaczyniowej.

Synteza

Siarczan heparanu jest syntetyzowany przez większość komórek, zwłaszcza przez fibroblasty.

Uważa się jednak, że komórki śródbłonka ściany naczyniowej odgrywają podstawową rolę w regulacji procesów krzepnięcia i zakrzepicy.

Okazało się, że wiele z jego działań ma związek z hamowaniem agregacji płytek oraz aktywacją i rozpuszczaniem skrzepu przez aktywację plazminogenu.

Dlatego uważa się, że komórki te syntetyzują co najmniej 5 rodzajów siarczanu heparanu, a niektóre z nich wiążą się z określonymi czynnikami krzepnięcia. Wśród enzymów uczestniczących w syntezie siarczanu heparanu są glikozylotransferazy, sulfotransferazy i epimeraza.

Siarczan heparanu i rak

Zarówno siarczan heparanu, jak i proteoglikany siarczanu heparanu (HSPG) biorą udział w różnych mechanizmach sprzyjających niektórym patologiom onkogennym.

Ponadto zaobserwowano, że występuje nadekspresja HSPG między innymi w komórkach raka sutka, trzustki lub okrężnicy.

Wśród czynników zaangażowanych są zaburzenia w biosyntezie siarczanu heparanu i HSGP, zmiany strukturalne obu cząsteczek, ingerencja w regulację apoptozy, stymulacja omijania układu odpornościowego, zwiększona synteza heparanaz.

Zaburzenia biosyntezy i zmiany strukturalne

Uważa się, że zaburzenie biosyntezy siarczanu heparanu lub zmiany strukturalne w HSPG mogą wpływać na rozwój i progresję niektórych typów nowotworów i guzów litych.

Jednym z mechanizmów indukcji onkogennej jest nadmierna stymulacja receptorów czynnika wzrostu fibroblastów przez zmodyfikowany HSPG; zwiększając w ten sposób zdolność mitotyczną i syntezę DNA komórek nowotworowych (angiogeneza guza).

Działa również na stymulację receptorów czynnika wzrostu pochodzenia płytkowego, co ma podobne konsekwencje.

Regulacja apoptozy

Stwierdzono również, że siarczan heparanu i HSPG odgrywają kluczową rolę w regulacji apoptozy komórek, jak również starzenia się komórek (starzenia).

Unikanie układu odpornościowego

Innym zaangażowanym mechanizmem jest zdolność do hamowania odpowiedzi komórkowej, sprzyjającej progresji guza z powodu unikania układu odpornościowego.

Ponadto proteoglikany siarczanu heparanu mogą służyć jako biomarkery obecności raka iz kolei mogą być stosowane jako cel immunoterapii przy użyciu specyficznych przeciwciał lub innych leków.

Wpływają również na odporność wrodzoną, ponieważ wiadomo, że komórki NK są aktywowane przeciwko komórkom rakowym, gdy wiążą się z HSGP, poprzez rozpoznanie liganda przez naturalny receptor cytotoksyczny (NCR).

Jednak komórki rakowe sprzyjają wzrostowi enzymów heparanazy, co powoduje zmniejszenie interakcji receptorów komórek NK-zabójców z HSGP (NCR-HSPG).

Zwiększone różnicowanie komórek

Wreszcie struktury siarczanu heparanu i zmodyfikowanego HSPG są powiązane ze stanem różnicowania komórkowego. Wiadomo, że komórki, które wykazują nadekspresję zmodyfikowanych cząsteczek siarczanu heparanu, zmniejszają zdolność do różnicowania i zwiększają zdolność do proliferacji.

Degradacja siarczanu heparanu

Zwiększona synteza niektórych enzymów, takich jak heparanazy, metaloproteinazy, a także działanie reaktywnych form tlenu i leukocytów, działają poprzez degradację zarówno siarczanu heparanu, jak i HSPG.

Zwiększone heparany niszczą integralność śródbłonka i zwiększają prawdopodobieństwo przerzutów raka.

Receptor wirusa

Uważa się, że peptydoglikan siarczanu heparanu może być zaangażowany w wiązanie wirusa HPV z powierzchnią komórki. Jednak wciąż istnieje wiele kontrowersji.

W przypadku herpeswirusa obraz jest znacznie wyraźniejszy. Herpeswirus ma białka powierzchniowe zwane VP7 i VP8, które wiążą się z resztami siarczanu heparanu na powierzchni komórki. Następnie następuje fuzja.

Z drugiej strony, w przypadku infekcji dengą wiązaniu wirusa z komórką sprzyjają ujemne ładunki, które posiada siarczan heparanu, który przyciąga wirusa.

Jest on używany jako koreceptor, ułatwiający dostęp wirusa do powierzchni komórki, aby później związać się z receptorem, który umożliwia wirusowi wejście do komórki (endocytoza).

Podobny mechanizm występuje w przypadku wirusa syncytialnego układu oddechowego, ponieważ białko G powierzchniowe wirusa wiąże się z siarczanem heparanu, a następnie wiąże się z receptorem chemokiny (CX3CR1). W ten sposób wirus przedostaje się do komórki gospodarza.

Siarczan heparanu i jego związek z chorobą Alzheimera i Parkinsona

W badaniu tych chorób naukowcy odkryli, że następuje wewnątrzkomórkowa degradacja lub zmiana włókienek białka Tau, gdy wiążą się one z peptydoglikanami siarczanu heparanu.

Wydaje się, że mechanizm jest podobny do degradacji wytwarzanej przez priony. Powoduje to zaburzenia neurodegeneracyjne zwane tauopatiami i synukleopatiami, takie jak między innymi choroba Alzheimera, choroba Picka, choroba Parkinsona czy Huntingtona.

Bibliografia

1. Siarczan heparanu. Wikipedia, wolna encyklopedia. 8 kwietnia 2019, 14:35 UTC. 5 sierpnia 2019, 03:27 wikipedia.org.
2. Nagarajan A, Malvi P, Wajapeyee N. Heparan Sulfate and Heparan Sulfate Proteoglycans in Cancer Initiation and Progression. Front Endocrinol (Lozanna). 2018; 9: 483. Dostępne pod adresem: ncbi.nlm
3. Kovensky, J. Heparan siarczany: badania strukturalne i modyfikacje chemiczne. 1992. Praca magisterska przedstawiona w celu uzyskania stopnia doktora nauk chemicznych na Uniwersytecie w Buenos Aires. Dostępne pod adresem: biblioteka cyfrowa.
4. García F. Podstawy immunobiologii. 1997. Pierwsze wydanie. Narodowy Autonomiczny Uniwersytet Meksyku. Dostępne pod adresem: books.google.co.ve
5. „Tauopatia”. Wikipedia, wolna encyklopedia. 7 listopada 2018 r., 09:37 UTC. 9 sierpnia 2019, 14:45 en.wikipedia.org.
6. Velandia M, Castellanos J. Dengue virus: structure and viral cycle. Infekować. 2011; 15 (1): 33-43. Dostępne pod adresem: scielo.org
7. García A, Tirado R, Ambrosio J. Czy patogeneza ludzkiego wirusa syncytialnego układu oddechowego jest czynnikiem ryzyka rozwoju astmy dziecięcej? Dziennik Wydziału Lekarskiego UNAM. 2018; 61 (3): 17-30. Dostępne pod adresem: medigraphic.com