INKRETYNY: RODZAJE I ICH BUDOWA, FUNKCJE, MECHANIZM DZIAŁANIA - BIOLOGIA - 2025

W inkretyny są hormonami żołądkowo-jelitowego, które stymulują wydzielanie insuliny stężeniach fizjologicznych. Termin jest obecnie używany w odniesieniu do dwóch różnych hormonów jelitowych, które mają różne nazwy techniczne: GIP lub „glukozozależny polipeptyd insulinotropowy” oraz GLP-1 lub „glukagonopodobny peptyd 1”.

„Incretin” to słowo i koncepcja ukuta w 1932 roku przez belgijskiego fizjologa Jeana La Barre'a, który wprowadził je w celu zdefiniowania jelitowych czynników hormonalnych, które uzupełniały wpływ sekretyny na wydzielanie wydzielane przez trzustkę.

Schemat mechanizmu działania niektórych inkretyn i ich inhibitorów (źródło: Clinical Cases, Ilmari Karonen za Wikimedia Commons)

Innymi słowy, La Barre użył terminu inkretyna na określenie dowolnego hormonu jelitowego, który w warunkach fizjologicznych był zdolny do stymulowania lub przyczyniania się do wydzielania hormonów trzustkowych, takich jak insulina, glukagon, polipeptyd trzustki (PP) i somatostatyna. trzustka.

Jednak obecnie termin „inkretyna” jest używany tylko do określenia tych hormonów, które są zdolne do stymulowania zależnej od glukozy trzustkowej syntezy insuliny, w szczególności dwóch peptydów znanych jako GIP i GLP-1. Jednak pojawienie się nowej technologii i głębszych badań endokrynologicznych może ujawnić wiele innych peptydów o podobnej aktywności.

Rodzaje inkretyn i ich budowa

Tradycyjnie u ludzi zdefiniowano tylko dwie inkretyny: insulinotropowy polipeptyd glukozozależny (GIP) i glukagonopodobny peptyd 1 (GLP-1); te dwa hormony działają addytywnie, stymulując wydzielanie insuliny.

Pierwszym z nich, który został wyodrębniony, był glukozozależny polipeptyd insulinotropowy (GIP, glukozozależny polipeptyd insulinotropowy). Jest hormonem peptydowym o długości około 42 aminokwasów i należy do rodziny peptydów glukagon-sekretyna.

Struktura GIP inkretyny (źródło: User: Ayacop via Wikimedia Commons)

Drugim odkrytym inkretyną był peptyd glukagonopodobny 1 (GLP-1, z angielskiego Glucagon-Like Peptide-1), który jest produktem ubocznym genu kodującego hormon „proglukagon”; dokładniej mówiąc, część C-końcowego końca białka.

cechy

Początkowo inkretyny zdefiniowano jako czynniki pochodzące z przewodu pokarmowego, które mają zdolność obniżania poziomu glukozy w osoczu poprzez stymulację wydzielania hormonów trzustkowych, takich jak insulina i glukagon.

Koncepcja ta została utrzymana wraz z pojawieniem się testów radioimmunologicznych, w których potwierdzono stałą komunikację między jelitem a trzustką wewnątrzwydzielniczą.

Wykazano, że doustne podawanie glukozy wiąże się ze znacznym wzrostem poziomu insuliny w osoczu, zwłaszcza w porównaniu z wynikami otrzymanymi po dożylnym podaniu glukozy.

Bodźce do wydzielania i działania hormonu trzustkowego Insuliny (źródło: Daniel Walsh i Alan Sved za Wikimedia Commons)

Uważa się, że inkretyny są odpowiedzialne za wydzielanie prawie 70% insuliny w osoczu po doustnym podaniu glukozy, ponieważ są to hormony wydzielane w odpowiedzi na spożycie składników odżywczych, co zwiększa wydzielanie glukozy-insuliny. zależny.

Obecnie podejmuje się wiele wysiłków dotyczących doustnego lub dożylnego podawania inkretyn pacjentom z chorobami, takimi jak cukrzyca typu 2 lub doustna nietolerancja glukozy. Dzieje się tak, ponieważ badania wykazały, choć wstępnie, że substancje te ułatwiają szybki spadek poziomu glikemii po spożyciu pokarmu.

Mechanizm akcji

GIP: insulinotropowy polipeptyd glukozozależny

Ta inkretyna jest wytwarzana przez komórki K jelita cienkiego (szczególnie w dwunastnicy i jelicie czczym) w odpowiedzi na spożycie tłuszczu lub glukozy i jest odpowiedzialna za zwiększanie stymulowanego glukozą wydzielania insuliny.

Ekspresję genu kodującego ten czynnik hormonalny wykazano u ludzi i gryzoni zarówno w żołądku, jak iw jelitach. Badania przeprowadzone z tym hormonem wskazują, że pochodzi on z prekursora „proGIP” o długości 153 aminokwasów, który ma dwa peptydy sygnałowe na swoich N- i C-końcach, które są rozszczepiane w celu uzyskania aktywnego peptydu o 42 resztach.

Okres półtrwania GIP wynosi mniej niż 7 minut, gdy jest syntetyzowany i przetwarzany enzymatycznie. Peptyd ten jest rozpoznawany przez specyficzny receptor GIPR, który znajduje się w błonie plazmatycznej komórek trzustki, w żołądku, jelicie cienkim, tkance tłuszczowej, korze nadnerczy, przysadce mózgowej, serce, płuca i inne ważne narządy.

Kiedy GIP wiąże się ze swoimi receptorami na komórkach beta trzustki, powoduje wzrost produkcji cAMP, a także hamowanie zależnych od ATP kanałów potasowych, wzrost wewnątrzkomórkowego wapnia i ostatecznie egzocytozę granulki do przechowywania insuliny.

Ponadto peptyd ten może stymulować transkrypcję genów i biosyntezę insuliny, a także inne składniki komórek beta trzustki do „spisu” glukozy. Chociaż GIP działa głównie jako hormon inkretynowy, pełni również inne funkcje w innych tkankach, takich jak między innymi ośrodkowy układ nerwowy, kości.

GLP-1: peptyd podobny do glukagonu 1

Ten peptyd jest wytwarzany z genu, który koduje „proglukagon”, więc jest to peptyd, który wykazuje blisko 50% identyczności z sekwencją glukagonu i dlatego jest nazywany peptydem „podobnym do glukagonu”.

GLP-1, posttranslacyjny produkt proteolityczny, jest specyficzny dla tkanki i jest wytwarzany przez komórki L jelita w odpowiedzi na przyjmowanie pokarmu. Podobnie jak GIP, ta inkretyna ma zdolność zwiększania wydzielania insuliny stymulowanego glukozą.

Ekspresja i przetwarzanie genów

Peptyd ten jest kodowany w jednym z eksonów genu proglukagonu, który ulega ekspresji w komórkach alfa trzustki, w komórkach L jelita (w dystalnej części jelita krętego) oraz w neuronach pnia mózgu i podwzgórza.

W trzustce ekspresja tego genu jest stymulowana przez post i hipoglikemię (niskie stężenia glukozy we krwi) i jest hamowana przez insulinę. W komórkach jelit ekspresja genu proglukagonu jest aktywowana przez wzrost poziomów cAMP i spożycie pokarmu.

Produkt powstały w wyniku ekspresji tego genu jest potranslacyjnie przetwarzany w komórkach enteroendokrynnych L (w jelicie cienkim), w wyniku czego uwalnia się nie tylko glukagonopodobny peptyd 1, ale także inne nieco nieznane czynniki, takie jak glicentyna, oksynomodulina , peptyd glukagonopodobny 2 itp.

Produkcja i akcja

Spożywanie pokarmów, zwłaszcza bogatych w tłuszcze i węglowodany, stymuluje wydzielanie peptydu GLP-1 z jelitowych komórek enteroendokrynnych (może również wystąpić stymulacja nerwów lub za pośrednictwem wielu innych czynników).

Niektóre funkcje peptydu GLP-1 oprócz jego działania jako hormonu inkretynowego (źródło: BQUB13-Cbadia za pośrednictwem Wikimedia Commons)

U ludzi i gryzoni peptyd ten jest uwalniany do krwiobiegu w dwóch fazach: 10-15 minut po spożyciu i 30-60 minut później. Aktywny czas życia tego hormonu we krwi wynosi mniej niż 2 minuty, ponieważ jest on szybko proteolitycznie inaktywowany przez enzym dipeptydylopeptydazę-4 (DPP-4).

GLP-1 wiąże się ze specyficznym receptorem błonowym (GLP-1R) na różnych komórkach ciała, w tym niektórych komórkach endokrynologicznych trzustki, gdzie stymuluje zależne od glukozy wydzielanie insuliny.

W jaki sposób?

Wiązanie GLP-1 z jego receptorem na komórkach beta trzustki aktywuje produkcję cAMP, w której pośredniczy cyklaza adenylanowa w tych komórkach. Występuje bezpośrednie hamowanie zależnych od ATP kanałów potasowych, które depolaryzują błonę komórkową.

Następnie wzrasta wewnątrzkomórkowy poziom wapnia, co jest wynikiem zależnego od GLP-1 napływu zewnątrzkomórkowego wapnia przez zależne od napięcia kanały wapniowe, aktywacji nieselektywnych kanałów kationowych i mobilizacji rezerw wapnia. wewnątrzkomórkowy.

Zwiększa również mitochondrialną syntezę ATP, co sprzyja depolaryzacji. W późniejszym okresie kanały potasowe bramkowane napięciem są zamykane, co zapobiega repolaryzacji komórek beta i ostatecznie dochodzi do egzocytozy ziarnistości magazynujących insulinę.

W układzie pokarmowym wiązanie GLP-1 z jego receptorami działa hamująco na wydzielanie kwasu żołądkowego i opróżnianie żołądka, co osłabia wzrost stężenia glukozy we krwi związany z przyjmowaniem pokarmu.

Bibliografia

1. Baggio, LL i Drucker, DJ (2007). Biologia inkretyn: GLP-1 i GIP. Gastroenterology, 132 (6), 2131-2157.
2. Deacon, CF i Ahrén, B. (2011). Fizjologia inkretyn w zdrowiu i chorobie. Przegląd badań dotyczących cukrzycy: RDS, 8 (3), 293.
3. Grossman, S. (2009). Różnicowanie terapii inkretynowych w oparciu o aktywność struktury i metabolizm: nacisk na liraglutyd. Farmakoterapia: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy, 29 (12P2), 25S-32S.
4. Kim, W. i Egan, JM (2008). Rola inkretyn w homeostazie glukozy i leczeniu cukrzycy. Pharmacological Reviews, 60 (4), 470-512.
5. Nauck, MA i Meier, JJ (2018). Hormony inkretynowe: ich rola w zdrowiu i chorobie. Cukrzyca, otyłość i metabolizm, 20, 5-21.
6. Rehfeld, JF (2018). Pochodzenie i rozumienie pojęcia inkretyn. Granice endokrynologii, 9.
7. Vilsbøll, T. i Holst, JJ (2004). Inkretyny, wydzielanie insuliny i cukrzyca typu 2. Diabetologia, 47 (3), 357-366