INFLAMASOME: AKTYWACJA I FUNKCJE - BIOLOGIA - 2026

Inflammasome jest kompleks składa się z kilku domen białek znajdujących się w cytoplazmie komórki, którego funkcją jest działanie jako receptory i czujników wrodzonego układu odpornościowego. Platforma ta stanowi barierę obronną przed wnikaniem drobnoustrojów chorobotwórczych, które wyzwalają reakcję zapalną, w której pośredniczy aktywacja kaspazy-1.

Kilka badań na myszach wskazuje na rolę inflamasomu w pojawianiu się poważnych chorób dla zdrowia publicznego. Z tego powodu zbadano opracowanie leków, które oddziałują na inflamasom i łagodzą choroby zapalne.

Struktura Inflamasome. Haitao Guo, źródło Wikimedia Commons.

Inflammasomy wywołują choroby zapalne, autoimmunologiczne i neurodegeneracyjne, takie jak stwardnienie rozsiane, choroba Alzheimera i Parkinsona. Jak również zaburzenia metaboliczne, takie jak miażdżyca, cukrzyca typu 2 i otyłość.

Jej odkrycia dokonała grupa badaczy pod kierunkiem dr Tschoppa (Martinon 2002). Powstawanie tej struktury spowodowane jest indukowaniem odpowiedzi immunologicznej, której celem jest eliminacja patogennych mikroorganizmów lub pełnienie funkcji czujnika i aktywatora komórkowych procesów zapalnych.

Złożenie tej platformy powoduje stymulację prokaspazy-1 lub prokaspazy-11, która następnie powoduje tworzenie kaspazy-1 i kaspazy-11. Zdarzenia te prowadzą do wytworzenia cytokin prozapalnych typu interleukiny-1, zwanych interleukiną-1 beta (IL-1β) i interleukiną-18 (IL-18), które pochodzą z proIL-1β i proIL-18.

Inflammasomy to ważne struktury, aktywowane przez różne PAMP (wzorce molekularne związane z patogenami) i DAMP (wzorce molekularne związane z uszkodzeniem). Indukują one rozszczepianie i uwalnianie cytokin prozapalnych interleukiny-1 beta (IL-1β) i interleukiny-18 (IL-18). Są one tworzone przez receptor domeny wiążącej nukleotyd (NLR) lub AIM2, ASC i kaspazę-1.

Aktywacja inflamasomu

Inflammasomy to żołnierze, którzy pojawiają się w cytozolu komórkowym. Ten typ odpowiedzi jest spowodowany obecnością podejrzanych czynników, takich jak PAMP i DAMP (Lamkanfi i in., 2014). Aktywacja receptorów rodziny cytoplazmatycznych domen wiążących nukleotydy (NLR) tworzy kompleks.

Niektóre przykłady to NLRP1, NLRP3 i NLRC4, a także inne receptory, takie jak tak zwany nieobecny w czerniaku 2 (AIM2). W tej grupie w większym stopniu ocenianym inflamasomem jest NLRP3, ze względu na jego duże znaczenie patofizjologiczne w procesach infekcyjnych i zapalnych. Uczestniczą również białko adaptorowe ASC i białko efektorowe kaspaza-1.

Narodziny NLRP3

Inflamasom NLRP3 powstaje w odpowiedzi na grupę sygnałów, które mogą być składnikami bakteryjnymi, grzybowymi, pierwotniakami lub wirusami. Oprócz innych czynników, takich jak trifosforan adenozyny (ATP), krzemionka, kwas moczowy, niektóre toksyny indukujące pory, między innymi (Halle 2008). Strukturę NLRP3 przedstawiono na rysunku 1.

Inflamasom NLRP3 jest aktywowany różnymi sygnałami przypominającymi fajerwerki, które sygnalizują, że struktura zaczyna działać. Przykładami są: wydostawanie się potasu z komórki, wytwarzanie reagujących z tlenem składników mitochondriów (RFT), uwalnianie kardiolipiny, mitochondrialnego DNA lub katepsyny.

Sygnały molekularne związane z drobnoustrojami chorobotwórczymi (PAMP) lub wywołującymi zagrożenie (DAMP) oraz cytokiny prozapalne (takie jak TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-18) budzą NF-kB. Jest to sygnał do aktywacji inflamasomu NLRP3. Indukuje produkcję NLRP3, pro-IL1β i pro-IL-18 oraz cytokin prozapalnych, takich jak między innymi IL-6, IL-8 i TNF-α.

Kolejny sygnał mówi inflamasomowi NLRP3, aby zebrał się w taki sposób, aby pojawił się kompleks NLRP3 / ASC / Pro-kaspaza-1, informując kaspazę-1, że musi on zostać aktywowany. Kolejny etap indukuje dojrzewanie pro-IL-1β i pro-IL-18, a IL-1β i IL-18 powstają w ich aktywnych formach.

IL-1β i IL-18 to cytokiny, które wspomagają proces zapalny. Ponadto w połączeniu z tymi zdarzeniami może pojawić się apoptoza i piroptoza.

Modele aktywacji NLRP3. Rjoo317, źródło Wikimedia Commons.

Funkcje inflamasomu

Zapalenie NLRP3 znajduje się w makrofagach, monocytach, komórkach dendrytycznych i neutrofilach. Może być aniołem, gdy atakuje czynniki zakaźne, aktywując proces zapalny. Albo wręcz przeciwnie, demonem, który może wywoływać rozwój różnych chorób. Jest to spowodowane zaburzoną i niekontrolowaną aktywacją, gdy wpływa na jej regulację.

Inflamasom jest głównym aktorem w przebiegu fizjologii i patologii niektórych chorób. Zaobserwowano, że bierze udział w dolegliwościach związanych z zapaleniem. Na przykład cukrzyca typu 2 i miażdżyca tętnic (Duewell i wsp., 2010).

Niektóre badania pokazują, że zespoły autozapalne są spowodowane problemami w regulacji NLPR3, co powoduje bardzo głębokie i nieuporządkowane przewlekłe zapalenie, najwyraźniej związane z produkcją IL-1β. Dzięki zastosowaniu antagonistów tej cytokiny choroba zmniejsza jej szkodliwe działanie na dotknięte nią osoby (Meinzer i in., 2011).

Rola inflammasomów w rozwoju chorób

Niektóre badania wykazały, że inflammasomy odgrywają ważną rolę w uszkodzeniach spowodowanych chorobami wątroby. Imaeda i in. (2009) sugerują, że inflamasom NLRP3 działa hepatotoksycznie na acetaminofen. W badaniach tych zaobserwowano, że myszy leczone acetaminofenem i brakiem NLRP3 mają niższą śmiertelność.

Inflamasom NLRP3 działa jako regulator homeostazy jelitowej poprzez modulowanie odpowiedzi immunologicznej na mikroflorę jelitową. U myszy z niedoborem NLRP3 - ilość i rodzaj zmian mikrobioty (Dupaul-Chicoine et al, 2010).

Podsumowując, inflamasom może działać po dobrej stronie jako platforma molekularna atakująca infekcje, a także po ciemnej stronie jako aktywator choroby Parkinsona, Alzheimera, cukrzycy typu 2 czy miażdżycy, by wymienić tylko kilka.

Bibliografia

1. Strowig, T., Henao-Mejia, J., Elinav, E. & Flavell, R. (2012). Inflammasomy w zdrowiu i chorobie. Naturę 481, 278-286.
2. Martinon F, Burns K, Tschopp J. (2002). Inflamasom: molekularna platforma wyzwalająca aktywację kaspaz zapalnych i przetwarzanie proIL-beta. Mol Celi, 10: 417–426.
3. Guo H, Callaway JB, Ting JP. (2015). Inflammasomy: mechanizm działania, rola w chorobie i terapia. Nat Med, 21 (7): 677–687.
4. Lamkanfi, M. i Dixit, VM (2014). Mechanizmy i funkcje inflammasomów. Celi, 157,1013-1022.
5. Halle A, Hornung V, Petzold GC, Stewart CR, Monks BG, Reinheckel T, Fitzgerald KA, Latz E, Moore KJ & Golenbock DT. (2008). Inflamasom NALP3 bierze udział we wrodzonej odpowiedzi immunologicznej na amyloid beta. Nat. Immunol, 9: 857-865.
6. Duewell P, Kono H, Rayner KJ, Sirois CM, Vladimer G, Bauernfeind FG i wsp. (2010). Inflammasomy NLRP3 są wymagane do aterogenezy i aktywowane przez kryształy cholesterolu. Naturę, 464 (7293): 1357-1361.
7. Meinzer U, Quartier P, Alexandra JF, Hentgen V, Retornaz F, Koné-Paut I. (2011). Interleukina-1 celująca w leki w rodzinnej gorączce śródziemnomorskiej: seria przypadków i przegląd literatury. Semin Arthritis Rheum, 41 (2): 265–271.
8. Dupaul-Chicoine J, Yeretssian G, Doiron K, Bergstrom KS, McIntire CR, LeBlanc PM, et al. (2010). Kontrola homeostazy jelitowej, zapalenia jelita grubego i raka jelita grubego związanego z zapaleniem jelita grubego przez zapalne kaspazy. Immunity, 32: 367–78. doi: 10.1016 / j.immuni.2010.02.012