p53 to białko promotorowe apoptozy, które działa jako czujnik stresu komórkowego w odpowiedzi na sygnały hiperproliferacyjne, uszkodzenie DNA, niedotlenienie, skracanie telomerów i inne.
Jego gen został początkowo opisany jako onkogen, związany z różnymi typami raka. Obecnie wiadomo, że ma zdolność hamowania nowotworów, ale jest również niezbędna do przeżycia komórek, w tym komórek rakowych.
Struktura białka p53 (źródło: Protein Data Bank. David Goodsell. Via Wikimedia Commons)
Ma zdolność zatrzymywania cyklu komórkowego, umożliwiając komórce dostosowanie się i przetrwanie patologicznych uszkodzeń, lub w przypadku nieodwracalnych uszkodzeń może wywołać samobójstwo komórki poprzez apoptozę lub „starzenie się”, które zatrzymuje podział komórki.
Białko p53 może regulować różne procesy komórkowe w sposób pozytywny lub negatywny, utrzymując homeostazę w standardowych warunkach.
Wymieniony jako czynnik transkrypcyjny, p53 działa poprzez regulację transkrypcji genu kodującego zależną od cyklin kinazę p21, odpowiedzialną za regulację wejścia do cyklu komórkowego.
W normalnych warunkach komórki mają niski poziom p53, ponieważ przed aktywacją oddziałuje on z białkiem MDM2, które działa jak ligaza ubikwityny, powodując jego degradację w proteasomach.
Ogólnie stres wywołany uszkodzeniem DNA prowadzi do zwiększonej fosforylacji p53, co zmniejsza wiązanie białka MDM2. Prowadzi to do wzrostu stężenia p53, co pozwala mu działać jako czynnik transkrypcyjny.
P53 wiąże się z DNA, aby pełnić swoją funkcję jako czynnik transkrypcyjny, hamujący lub promujący transkrypcję genów. Wszystkie miejsca DNA, z którymi wiąże się białko, znajdują się w regionie 5 'sekwencji konsensusowych.
Struktura
Strukturę białka p53 można podzielić na 3 regiony:
(1) Koniec aminowy, który ma region aktywacji transkrypcji; Znajdują się tam 4 z 6 znanych miejsc fosforylacji do regulacji białek.
(2) Region centralny, który zawiera bloki wysoce konserwatywnych sekwencji, w których znajduje się większość mutacji onkogennych.
Region ten jest niezbędny do specyficznego wiązania p53 z sekwencjami DNA i zaobserwowano, że istnieją również miejsca wiązania jonów metali, które wydają się utrzymywać układ konformacyjny białka.
(3) Koniec karboksylowy, który zawiera sekwencje oligomeryzacji i lokalizacji jądrowej; na tym końcu znajdują się dwa inne miejsca fosforylacji. Region ten został opisany przez naukowców jako najbardziej złożony z p53.
Koniec karboksylowy p53 zawiera region, który negatywnie reguluje specyficzną zdolność wiązania p53 z DNA.
W obrębie białka p53 znajduje się pięć domen, które są konserwowane od płazów do naczelnych; jeden znajduje się na końcu aminowym, a pozostałe cztery w regionie centralnym.
cechy
Zidentyfikowano dwie możliwe funkcje białka p53; po pierwsze promuje różnicowanie komórek, a po drugie jako genetyczny punkt kontrolny dla zatrzymania cyklu komórkowego w odpowiedzi na uszkodzenie DNA.
Białko p53 indukuje w limfocytach B różnicowanie od wczesnych do zaawansowanych stadiów, uczestniczy w uporządkowaniu głównego kompleksu zgodności tkankowej.
p53 znajduje się na wysokim poziomie w kanalikach nasiennych jąder, szczególnie w tych komórkach w stadium pachytenu mejozy, w którym to momencie transkrypcja komórek ustaje.
W oocytach i wczesnych zarodkach Xenopus Iaevis występują również wysokie stężenia białka p53, co sugeruje, że może ono odgrywać kluczową rolę we wczesnym rozwoju zarodków.
Eksperymenty przeprowadzone na myszach zmodyfikowanych genetycznie, u których usunięto gen białka p53, wskazują, że jego ekspresja nie jest niezbędna we wczesnych stadiach embriogenezy, ale odgrywa ważną rolę w rozwoju myszy.
P53 jest aktywowany przez uszkodzenie DNA spowodowane silnym napromieniowaniem światłem UV, promieniowaniem jonizującym, mitomycyną C, etopozydem, wprowadzeniem enzymów restrykcyjnych DNA do jąder komórkowych, a nawet transfekcją DNA in situ.
Cykl komórkowy
Jeśli uszkodzenie DNA nie zostanie naprawione przed syntezą replikacyjną lub mitozą, może dojść do rozprzestrzeniania się zmian mutagennych. p53 odgrywa fundamentalną rolę jako detektor uszkodzeń w genomie i strażnik fazy G1 w cyklu komórkowym.
Białko p53 kontroluje postęp cyklu komórkowego głównie poprzez aktywację 3 genów: AT, p53 i GADD45. Stanowią one część szlaku przekazywania sygnału, który powoduje zatrzymanie cyklu komórkowego po uszkodzeniu DNA.
Białko p53 stymuluje również transkrypcję genu p21, który wiąże i hamuje kompleksy G1 / S-Cdk, E / CDK2, S-Cdk i cyklina D, powodując hipofosforylację pRb (białko siatkówczaka ), a tym samym zatrzymanie cyklu komórkowego.
Białko p53 uczestniczy w indukcji transkrypcji p21Waf1, powodując zatrzymanie cyklu komórkowego w G1. Może również przyczyniać się do zatrzymania cyklu G2 poprzez indukcję transkrypcji GADD45, p21, 14-3-3 i represję transkrypcji cykliny B.
Szlaki biochemiczne zaangażowane w zatrzymanie fazy G2 cyklu komórkowego są regulowane przez CdC2, który ma cztery cele transkrypcyjne: p53, GADD45, p21 i 14-3-3.
Wejście w mitozę jest również regulowane przez p53, ponieważ białko to negatywnie reguluje ekspresję genu cykliny B1 i genu Cdc2. Połączenie obu jest konieczne do wejścia w mitozę, uważa się, że dzieje się tak, aby zapewnić, że komórki nie unikną początkowej blokady.
Innym mechanizmem zależnym od p53 jest wiązanie między p21 i antygenem jądrowym komórek proliferujących (PCNA), będącym główną komplementarną podjednostką replikacyjnej polimerazy DNA, która jest niezbędna do syntezy i naprawy DNA.
Choroby
Białko p53 zostało sklasyfikowane między innymi jako „strażnik genomu”, „gwiazda śmierci”, „dobry policjant, zły policjant”, „akrobata nowotworzenia”, ponieważ spełnia ważne funkcje zarówno w patologiach, jak i nowotworach .
Komórki rakowe są generalnie rozerwane, a ich przeżycie i proliferacja zależą od zmian w szlakach kontrolowanych przez p53.
Najczęstsze zmiany obserwowane w ludzkich nowotworach dotyczą domeny p53 wiążącej DNA, co zaburza jego zdolność do działania jako czynnik transkrypcyjny.
Analizy molekularne i immunohistochemiczne chorych na raka piersi wykazały nieprawidłową akumulację białka p53 w cytoplazmie komórek nowotworowych, z dala od jego normalnej lokalizacji (jądro), co wydaje się wskazywać na pewien rodzaj funkcjonalnej / konformacyjnej inaktywacji guza. białko.
Nieprawidłowe gromadzenie się regulującego białko p53 białka MDM2 obserwuje się w większości nowotworów, zwłaszcza mięsaków.
Wirusowe białko E6 eksprymowane przez HPV specyficznie wiąże się z białkiem p53 i indukuje jego degradację.
Dla naukowców białko p53 pozostaje paradygmatem, ponieważ większość mutacji punktowych prowadzi do syntezy stabilnego, ale „nieaktywnego” białka w jądrach komórek nowotworowych.
Zespół Li-Fraumeni
Jak wspomniano, białko p53 odgrywa kluczową rolę w rozwoju wielu klas raka, a rodziny pacjentów z zespołem Li-Fraumeni są predysponowane do wielu z nich.
Zespół Li-Fraumeni został po raz pierwszy opisany w 1969 roku. Jest to dziedziczna choroba genetyczna, której zasadniczy mechanizm ma związek z różnymi mutacjami linii zarodkowej w genie p53, które ostatecznie prowadzą do różnych typów raka u ludzi.
Początkowo sądzono, że te mutacje są odpowiedzialne za nowotwory kości i mięsaki tkanek miękkich, a także przed menopauzą raka piersi, guzy mózgu, raki neokortykalne i białaczki; wszystkie u pacjentów w różnym wieku, od nieletnich po dorosłych.
Obecnie liczne badania wykazały, że mutacje te są również przyczyną m.in. czerniaków, nowotworów żołądka i płuc, raka trzustki.
Bibliografia
- Aylon, Y. i Oren, M. (2016). Paradoks p53: co, jak i dlaczego? Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, 1–15.
- Chen, J. (2016). Zatrzymanie cyklu komórkowego i apoptotyczna funkcja p53 w inicjacji i progresji guza. Perspektywy Cold Spring Harbor w medycynie, 1–16.
- Hainaut, P. i Wiman, K. (2005). 25 lat badań p53 (1st ed.). Nowy Jork: Springer.
- Kuerbitz, SJ, Plunkett, BS, Walsh, W. V i Kastan, MB (1992). P53 typu dzikiego jest wyznacznikiem punktu kontrolnego cyklu komórkowego po napromieniowaniu. Natl. Acad. Sci., 89 (sierpień), 7491–7495.
- Levine, AJ i Berger, SL (2017). Wzajemne oddziaływanie między zmianami epigenetycznymi a białkiem p53 w komórkach macierzystych. Genes & Development, 31, 1195–1201.
- Prives, C. i Hall, P. (1999). Ścieżka p53. Journal of Pathology, 187, 112–126.
- Prives, C. i Manfredi, J. (1993). Białko supresorowe nowotworu p53: przegląd spotkania. Genes & Development, 7, 529–534.
- Varley, JM (2003). Germline Mutacje TP53 i zespół Li-Fraumeni. Human Mutation, 320, 313-320.
- Wang, X., Simpson, ER i Brown, KA (2015). p53: Ochrona przed wzrostem guza poza wpływem na cykl komórkowy i apoptozę. Cancer Research, 75 (23), 5001–5007.