Haploinsuficjencja jest nośnik, w którym jednostka z pojedynczego dominującego allelu wyraża zaburzenia fenotyp nietypowy dla tej cechy zjawiska genetyczne. Jest to zatem wyjątek od klasycznych relacji dominacja / recesywność.
W pewnym sensie różni się od niepełnej dominacji, ponieważ haploinsufficient również nie przejawia cechy jako pośrednika między skrajnościami charakteru. Haploinsufficiency wynika ze zmienionej lub niewystarczającej ekspresji produktu kodowanego przez jedyny funkcjonalny allel.
Jest to zatem stan alleliczny, który może wpływać zarówno na heterozygoty, jak i hemizygoty u osób diploidalnych. Jest to termin medyczny określający pewne schorzenia o podłożu genetycznym, prawie zawsze metaboliczne. Jest to w pewnym stopniu niepełna dominacja z konsekwencjami klinicznymi.
Wszyscy ludzie są hemizygotami pod względem genów z pary chromosomów płci. Mężczyzn, ponieważ posiadają pojedynczy chromosom X, oprócz chromosomu Y, który nie jest homologiczny do poprzedniego.
Kobiety, ponieważ nawet gdy noszą dwie kopie chromosomu X, tylko jedna funkcjonuje w każdej komórce ciała. Drugi jest inaktywowany przez wyciszanie genów, a zatem generalnie obojętny genetycznie.
Jednak ludzie nie są haploinwystarczający dla wszystkich genów przenoszonych przez chromosom X. Innym sposobem na bycie hemizygotycznym (nieseksualnym) dla określonego genu jest posiadanie określonego allelu w określonym locus na chromosomie i jego delecja w parze homologicznej.
Haploinsufficiency nie jest mutacją. Jednak mutacja w genie będącym przedmiotem zainteresowania wpływa na zachowanie fenotypowe u haploin niewystarczającej heterozygotyczności, ponieważ pojedynczy funkcjonalny allel genu nie jest wystarczający do określenia normalności jego nosiciela. Haploinsufficienities są generalnie plejotropowe.
Haploinsufficiency u heterozygot
Cechy monogeniczne są określane przez ekspresję pojedynczego genu. Są to typowe przypadki interakcji allelicznych, które w zależności od składu genetycznego osobnika będą miały wyjątkową manifestację - prawie zawsze wszystko lub nic.
Oznacza to, że homozygotyczna dominująca (AA) i heterozygotyczna (Aa) będą wykazywać fenotyp typu dzikiego (lub „normalnego”), podczas gdy homozygotyczny recesywny (aa) będzie wykazywać fenotyp zmutowany. To właśnie nazywamy dominującą interakcją alleliczną.
Gdy dominacja jest niepełna, cecha heterozygotyczna jest pośrednia w wyniku zmniejszonej dawki genetycznej. U haploin niewystarczających heterozygot tak złe dawkowanie nie pozwala na normalne spełnianie funkcji, jaką produkt genowy powinien spełniać.
Ten osobnik pokaże fenotyp swojej heterozygotyczności dla tego genu jako chorobę. Wiele chorób autosomalnie dominujących spełnia te kryteria, ale nie wszystkie.
Oznacza to, że dominujący homozygota będzie zdrowy, ale osoby o innym składzie genetycznym nie. W dominującej homozygotycznej normalnością będzie zdrowie jednostki; u heterozygot manifestacja choroby będzie dominująca.
Ta pozorna sprzeczność jest po prostu konsekwencją szkodliwego (klinicznego) efektu u osobnika genu, który nie jest wyrażany na odpowiednich poziomach.
Haploinsufficiency u hemizygotes
Sytuacja zmienia się (z punktu widzenia genotypu) w hemizygotach, ponieważ mówimy o obecności pojedynczego allelu dla genu. To znaczy tak, jakby był częściowym haploidem dla tego locus lub grupy loci.
Może to mieć miejsce, jak już wspomnieliśmy, u nosicieli delecji lub u nosicieli dimorficznych chromosomów płci. Jednak efekt zmniejszonej dawki jest taki sam.
Mogą być jednak sprawy nieco bardziej skomplikowane. Na przykład w zespole Turnera prezentowanym przez kobiety z pojedynczym chromosomem X (45, XO) choroba wydaje się nie być spowodowana hemizygotycznym fenotypowym stanem chromosomu X.
Raczej haploinsufficiency jest tutaj spowodowany obecnością kilku genów, które normalnie zachowują się jak pseudoautosomalne. Jednym z tych genów jest gen SHOX, który u kobiet normalnie unika inaktywacji przez wyciszenie.
Jest to również jeden z niewielu genów wspólnych dla chromosomów X i Y. Oznacza to, że jest to zwykle gen „diploidalny” zarówno u kobiet, jak iu mężczyzn.
Obecność zmutowanego allelu w tym genie u heterozygotycznych samic lub jego delecja (brak) u samicy będzie odpowiedzialna za haploinsufficiency SHOX. Jednym z klinicznych objawów haploinsucesu dla tego genu jest niski wzrost.
Przyczyny i skutki
Aby białko wykazujące aktywność enzymatyczną spełniało swoje fizjologiczne role, musi osiągnąć przynajmniej taki próg działania, który odpowiada potrzebom komórki lub organizmu. W przeciwnym razie spowoduje to niedobór.
Prostym przykładem złego progu metabolicznego z dramatycznie plejotropowymi konsekwencjami jest haploinsufficiency telomerazy.
Bez połączonego działania ekspresji dwóch alleli genu, który go koduje, spadek poziomu telomerazy powoduje zmianę kontroli długości telomerów. Na ogół objawia się to zaburzeniami zwyrodnieniowymi u chorego.
Działanie telomerazy na skracanie telomerów. Fatma Uzbas (wersja hiszpańska autorstwa Alejandro Porto), za Wikimedia Commons
Inne białka, które nie są enzymami, mogą powodować niedobór, ponieważ na przykład nie są wystarczające do pełnienia strukturalnej roli w komórce.
Na przykład choroby rybosomów u ludzi obejmują szereg zaburzeń, które są głównie spowodowane zmianami w biogenezie rybosomów lub haploinsufficiency.
W tym drugim przypadku obniżenie normalnego poziomu dostępności białka rybosomalnego prowadzi do ogólnej zmiany w syntezie białka. Fenotypowa manifestacja tej wyraźnej dysfunkcji będzie zależeć od rodzaju dotkniętej tkanki lub komórki.
W innych przypadkach haploinsufficiency jest spowodowany niskim poziomem białek, które nie są w stanie przyczynić się do aktywacji innych. To zniekształcenie spowodowane nieodpowiednim dawkowaniem może zatem prowadzić do nieprawidłowego stanu metabolicznego, niedoboru strukturalnego, który wpływa na inne funkcje, lub braku ekspresji innych genów lub aktywności ich produktów.
To w dużej mierze wyjaśniałoby plejotropowe objawy w zespołach klinicznych, które są charakterystyczne dla haploinsufficiency.
Produkt genu SHOX, pomimo komplikacji wynikających z jego obecności w złożonej parze chromosomów, jest tego dobrym przykładem. Gen SHOX jest genem homeotycznym, dlatego jego niedobór bezpośrednio wpływa na prawidłowy rozwój morfologiczny osobnika.
Inne niedobory haploin mogą wynikać z rearanżacji chromosomów regionu nośnikowego dotkniętego genu, które bez mutacji lub delecji wpływają na poziomy ekspresji zmodyfikowanego allelu lub je znoszą.
Bibliografia
- Brown, TA (2002) genomy, 2 nd Edition. Wiley-Liss. Oxford, Wielka Brytania
- Cohen, JL (2017). Niedobór GATA2 i choroba wirusa Epsteina-Barra. Frontiers in immunology, 22: 1869. doi: 10.3389 / fimmu.2017.01869.
- Fiorini, E., Santoni, A., Colla, S. (2018) Dysfunkcjonalne telomery i zaburzenia hematologiczne. Różnicowanie, 100: 1-11. doi: 10.1016 / j.diff.2018.01.001.
- Mills, EW, Green, R. (2017) Rybosomopatie: Jest siła w liczbach. Science, doi: 10.1126 / science.aan2755.
- Wawrocka, A., Krawczyński, MR (2018). Genetyka aniridii - proste rzeczy się komplikują. Journal of Applied Genetics, 59: 151–159.