SYNTEZA LIPIDÓW: RODZAJE I ICH GŁÓWNE MECHANIZMY - BIOLOGIA - 2025

Syntezy lipidów składa się z serii reakcji enzymatycznych, za pomocą których węglowodory krótkołańcuchowe kondensuje tworząc cząsteczki o dłuższym łańcuchu, które następnie ulegają różne modyfikacje chemiczne.

Lipidy to klasa bardzo zróżnicowanych biocząsteczek syntetyzowanych przez wszystkie żywe komórki, które specjalizują się w wielu funkcjach niezbędnych do utrzymania życia komórkowego.

Kilka przykładów typowych lipidów: glicerofosfolipidy, sterole, glicerolipidy, kwasy tłuszczowe, sfingolipidy i prenole (źródło: oryginalny przesyłający to Lmaps w angielskiej Wikipedii. / GFDL 1.2 (http://www.gnu.org/licenses/old-licenses/ fdl-1.2.html) przez Commons, zaadaptowane przez Raquel Parada)

Lipidy są głównymi składnikami błon biologicznych, co czyni je podstawowymi cząsteczkami dla istnienia komórek jako jednostek izolowanych z ich środowiska.

Niektóre lipidy pełnią również wyspecjalizowane funkcje, takie jak pigmenty, kofaktory, transportery, detergenty, hormony, przekaźniki wewnątrz- i zewnątrzkomórkowe, kowalencyjne kotwice dla białek błonowych itp. Dlatego zdolność do syntezy różnych typów lipidów ma kluczowe znaczenie dla przetrwania wszystkich żywych organizmów.

Ta duża grupa związków jest tradycyjnie podzielona na kilka kategorii lub podgrup: kwasy tłuszczowe (nasycone i nienasycone), glicerydy (fosfoglicerydy i obojętne glicerydy), lipidy nieglicerydowe (sfingolipidy (sfingomieliny i glikolipidy), steroidy i woski) oraz złożone lipidy (lipoproteiny).

Rodzaje lipidów i główne mechanizmy ich syntezy

Wszystkie sekwencje reakcji szlaków biosyntezy lipidów są endergoniczne i redukcyjne. Innymi słowy, wszystkie wykorzystują ATP jako źródło energii i zredukowany nośnik elektronów, taki jak NADPH, jako moc redukującą.

Następnie zostaną opisane główne reakcje szlaków biosyntetycznych głównych typów lipidów, tj. Kwasów tłuszczowych i eikozanoidów, triacylogliceroli i fosfolipidów oraz steroli (cholesterolu).

- Synteza kwasów tłuszczowych

Kwasy tłuszczowe są niezwykle ważnymi cząsteczkami z lipidowego punktu widzenia, ponieważ są częścią najważniejszych lipidów w komórkach. Jego synteza, wbrew temu, co sądzili wielu naukowców podczas pierwszych badań w tym zakresie, nie polega na odwrotnej drodze jego β-utleniania.

W rzeczywistości ten szlak metaboliczny zachodzi w różnych przedziałach komórkowych i wymaga udziału trzywęglowego związku pośredniego znanego jako malonylo-CoA, który nie jest konieczny do utleniania.

Malonyl-CoA. NEUROtiker / domena publiczna

Ponadto jest blisko spokrewniony z grupami sulfhydrylowymi białek znanymi jako białka nośnikowe acylowe (ACP).

Ogólnie rzecz biorąc, synteza kwasów tłuszczowych, zwłaszcza tych o długim łańcuchu, jest procesem sekwencyjnym, w którym cztery etapy są powtarzane w każdym „turze”, a podczas każdego obrotu wytwarzana jest nasycona grupa acylowa, która jest substratem dla następnego , co wiąże się z kolejną kondensacją z nową cząsteczką malonylo-CoA.

W każdej turze lub cyklu reakcji łańcuch kwasu tłuszczowego rozciąga się o dwa atomy węgla, aż osiągnie długość 16 atomów (palmitynian), po czym opuszcza cykl.

Formacja Malonyl-CoA

Ten związek pośredni o trzech atomach węgla jest nieodwracalnie tworzony z acetylo-CoA dzięki działaniu enzymu karboksylazy acetylo-CoA, który ma grupę prostetyczną biotyny, która jest kowalencyjnie związana z enzymem i bierze udział w tej katalizie Dwa kroki.

W tej reakcji grupa karboksylowa pochodząca z cząsteczki wodorowęglanu (HCO3-) jest przenoszona do biotyny w sposób zależny od ATP, gdzie grupa biotynylowa działa jako „tymczasowy transporter” cząsteczki przenosząc ją do acetylo-Coa. , produkując malonylo-CoA.

W sekwencji syntezy kwasów tłuszczowych stosowanym środkiem redukującym jest NADPH, a grupami aktywującymi są dwie grupy tiolowe (-SH), które są częścią wieloenzymatycznego kompleksu zwanego syntazą kwasów tłuszczowych, który jest najważniejszy w katalizie syntetyczny.

U kręgowców kompleks syntazy kwasów tłuszczowych jest częścią pojedynczego, dużego łańcucha polipeptydowego, w którym reprezentowanych jest 7 charakterystycznych aktywności enzymatycznych szlaku syntezy, jak również aktywność hydrolityczna niezbędna do uwolnienia półproduktów na końcu synteza.

Struktura enzymu syntazy kwasów tłuszczowych (źródło: Boehringer Ingelheim / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0) przez Wikimedia Commons)

Siedem aktywności enzymatycznych tego kompleksu to: białko transportera grup acylowych (ACP), transacetylaza acetylo-CoA-ACP (AT), syntaza β-ketoacylo-ACP (KS), transferaza malonylo-CoA-ACP (MT), β- reduktaza ketoacylo-ACP (KR), dehydrataza β-hydroksyacylo-ACP (HD) i reduktaza enoilo-ACP (ER).

Zanim dojdzie do reakcji kondensacji w celu złożenia łańcucha kwasu tłuszczowego, dwie grupy tiolowe w kompleksie enzymatycznym zostają „naładowane” grupami acylowymi: najpierw acetylo-CoA jest przenoszona do grupy -SH cysteina w części kompleksu będącej syntazą β-ketoacylo-ACP, reakcja katalizowana przez enzym transacetylazę acetylo-CoA-ACP (AT).

Następnie grupa malonylowa jest przenoszona z cząsteczki malonylo-CoA do grupy -SH części transportera grupy acylowej (ACP) kompleksu enzymatycznego, w reakcji katalizowanej przez enzym transferazy malonylo-CoA-ACP (MT), który również Jest częścią kompleksu syntazy kwasów tłuszczowych.

Sekwencja czterech reakcji dla każdego „obrotu” cyklu reakcji jest następująca:

1. Kondensacja: „Naładowane” grupy acetylowe i malonylowe w enzymie ulegają kondensacji, tworząc cząsteczkę acetoacetylo-ACP, która jest przyłączona do ugrupowania ACP przez grupę -SH. Na tym etapie cząsteczka CO2 jest wytwarzana i katalizowana przez syntazę β-ketoacylo-ACP (grupa acetylowa zajmuje „końcową metylową” pozycję kompleksu acetoacetylo-ACP).
2. Redukcja grupy karbonylowej: grupa karbonylowa w pozycji C3 acetoacetylo-ACP jest redukowana do D-β-hydroksybutyrylo-ACP, reakcja katalizowana przez reduktazę β-ketoacylo-ACP, która wykorzystuje NADPH jako donor elektronów.
3. Odwodnienie: węgle C2 i C3 D-β-hydroksybutyrylo-ACP są pozbawione cząsteczek wody, tworząc wiązanie podwójne, które kończy się wytworzeniem nowego związku trans -∆2-butenoilo-ACP. W procesie tym pośredniczy enzym dehydrataza β-hydroksyacylo-ACP (HD).
4. Redukcja podwójnych wiązań: podwójne wiązanie związku powstałe w etapie odwodnienia jest nasycane (redukowane), dając butyryl-ACP w reakcji katalizowanej przez enzym reduktazę enoilo-ACP (ER), który również wykorzystuje NADPH jako środek redukujący .

Reakcje syntezy zachodzą do momentu powstania cząsteczki palmitynianu (16 atomów węgla), która jest hydrolizowana z kompleksu enzymatycznego i uwalniana jako potencjalny prekursor dla kwasów tłuszczowych o dłuższych łańcuchach, które są wytwarzane przez układy wydłużania. kwasów tłuszczowych zlokalizowanych w gładkiej części retikulum endoplazmatycznego oraz w mitochondriach.

Inne modyfikacje, którym mogą ulec te cząsteczki, takie jak na przykład desaturacja, są katalizowane przez różne enzymy, które na ogół występują w gładkiej siateczce endoplazmatycznej.

- Synteza eikozanoidów

Eikozanoidy to lipidy komórkowe, które działają jako cząsteczki przekaźnikowe „krótkiego zasięgu”, wytwarzane przez niektóre tkanki w celu komunikowania się z komórkami w sąsiednich tkankach. Te cząsteczki są syntetyzowane z wielonienasyconych kwasów tłuszczowych o 20 atomach węgla.

Prostaglandyny

W odpowiedzi na stymulację hormonalną enzym fosfolipaza A atakuje fosfolipidy błonowe i uwalnia arachidonian z 2-węglowej glicerolu. Związek ten jest przekształcany w prostaglandyny dzięki enzymowi gładkiej siateczki endoplazmatycznej o działaniu dwufunkcyjnym: cyklooksygenazie (COX) lub syntazie prostaglandyn H2.

Tromboksany

Prostaglandyny można przekształcić w tromboksany dzięki syntazie tromboksanu obecnej w płytkach krwi (trombocytach). Te cząsteczki biorą udział w początkowych etapach krzepnięcia krwi.

- Synteza triacylogliceroli

Kwasy tłuszczowe są niezbędnymi cząsteczkami do syntezy innych, bardziej złożonych związków w komórkach, takich jak triacyloglicerole lub lipidy błonowe, glicerofosfolipidy (procesy zależne od potrzeb metabolicznych komórki).

Zwierzęta wytwarzają triacyloglicerole i glicerofosfolipidy z dwóch powszechnych prekursorów: tłuszczowego acylo-CoA i 3-fosforanu L-glicerolu. Tłuszczowe acylo-CoA są wytwarzane przez syntetazy acylo-CoA, które biorą udział w β-oksydacji, podczas gdy 3-fosforan L-glicerolu jest otrzymywany z glikolizy i przez działanie dwóch alternatywnych enzymów: 3-fosforanu glicerolu dehydrogenaza i kinaza glicerolowa.

Triacyloglicerole powstają w wyniku reakcji między dwiema cząsteczkami tłuszczowego acylo-CoA i jedną cząsteczką 3-fosforanu diacyloglicerolu; Te reakcje przenoszenia są katalizowane przez specyficzne acylotransferazy.

W tej reakcji początkowo wytwarzany jest kwas fosfatydowy, który jest defosforylowany przez enzym fosfatazę kwasu fosfatydowego, z wytworzeniem 1,2-diacyloglicerolu, który jest ponownie zdolny do przyjmowania trzeciej cząsteczki tłuszczowego acylo-CoA, wytwarzającego triacyloglicerol.

- Synteza fosfolipidów

Fosfolipidy to wysoce zmienne cząsteczki, ponieważ wiele różnych z nich może być utworzonych przez połączenie kwasów tłuszczowych i różnych grup „głowy” ze szkieletem glicerolu (glicerofosfolipidy) lub sfingozyny (sfingolipidy), który je charakteryzuje.

Ogólne połączenie tych cząsteczek wymaga syntezy szkieletu gliceryny lub sfingozyny, zjednoczenia z odpowiednimi kwasami tłuszczowymi poprzez estryfikację lub amidację, dodanie hydrofilowej grupy „głowy” poprzez wiązanie fosfodiestrowe oraz, w razie potrzeby zmiana lub wymiana tych ostatnich grup.

U eukariotów proces ten zachodzi w gładkiej siateczce endoplazmatycznej, a także w wewnętrznej błonie mitochondrialnej, gdzie mogą pozostawać w nieskończoność lub skąd mogą być przemieszczane w inne miejsca.

Kroki reakcji

Pierwsze etapy reakcji syntezy glicerofosfolipidów są równoważne z etapami produkcji triacylogliceroli, ponieważ cząsteczka 3-fosforanu glicerolu jest estryfikowana do dwóch cząsteczek kwasu tłuszczowego przy atomach węgla 1 i 2, tworząc kwas fosfatydowy. Często spotyka się fosfolipidy, które zawierają kwasy tłuszczowe nasycone w C1 i nienasycone w C2 glicerolu.

Kwas fosfatydowy można również wytwarzać przez fosforylację już zsyntetyzowanej lub „poddanej recyklingowi” cząsteczki diacyloglicerolu.

Polarne grupy „głowy” tych cząsteczek są tworzone przez wiązania fosfodiestrowe. Pierwszą rzeczą, która musi się wydarzyć, aby ten proces przebiegał prawidłowo, jest „aktywacja” jednej z grup hydroksylowych, która bierze udział w procesie, poprzez wiązanie się z nukleotydem, takim jak difosforan cytydyny (CDP), który jest nukleofilowo wyparty przez drugą grupę. hydroksyl, który bierze udział w reakcji.

Jeśli ta cząsteczka wiąże się z diacyloglicerolem, wówczas tworzy się CDP-diacyloglicerol („aktywowana” forma kwasu fosfatydowego), ale może to również wystąpić na grupie hydroksylowej grupy „głowy”.

Na przykład w przypadku fosfatydyloseryny diacyloglicerol jest aktywowany przez kondensację cząsteczki kwasu fosfatydowego z cząsteczką trifosforanu cytydyny (CTP), tworząc CDP-diacyloglicerol i usuwając pirofosforan.

Jeśli cząsteczka CMP (monofosforanu cytydyny) zostanie wyparta przez atak nukleofilowy grupy hydroksylowej seryny lub grupy hydroksylowej na 1-atomie węgla 3-fosforanu glicerolu, fosfatydyloseryny lub 3-fosforanu fosfatydyloglicerolu, z którego można uwolnić monoester fosforanu i produkują fosfatydyloglicerol.

Obie wytworzone w ten sposób cząsteczki służą jako prekursory innych lipidów błonowych, które często dzielą ze sobą szlaki biosyntezy.

- Synteza cholesterolu

Cholesterol jest niezbędną dla zwierząt cząsteczką, która może być syntetyzowana przez ich komórki, więc nie jest niezbędna w codziennej diecie. Ta cząsteczka złożona z 27 atomów węgla jest wytwarzana z prekursora: octanu.

Ta złożona cząsteczka powstaje z acetylo-CoA w czterech głównych etapach:

1. Kondensacja trzech jednostek octanowych w celu utworzenia mewalonianu, 6-węglowej cząsteczki pośredniej (najpierw z dwoma acetylo-CoA (enzym tiolazowy) powstaje cząsteczka acetoacetylo-CoA, a następnie druga β-hydroksy-β-metyloglutarylo-CoA ( HMG-CoA) (enzym syntetazy HMG-CoA) Mewalonian powstaje z HMG-CoA oraz dzięki enzymowi reduktazy HMG-CoA.
2. Konwersja mewalonianu do jednostek izoprenowych. Pierwsze 3 grupy fosforanowe są przenoszone z 3 cząsteczek ATP do mewalonianu. Jeden z fosforanów jest tracony wraz z sąsiednią grupą karbonylową i powstaje pirofosforan Δ3-izopentenylu, który jest izomeryzowany z wytworzeniem pirofosforanu dimetyloallilu
3. Polimeryzacja lub kondensacja 6 jednostek izoprenu C 5 z wytworzeniem skwalenu C 30 (cząsteczka liniowa).
4. Cyklizacja skwalenu w celu utworzenia 4 pierścieni steroidowego jądra cholesterolu i późniejsze przemiany chemiczne: utlenianie, migracja i eliminacja grup metylowych itp., Co prowadzi do powstania cholesterolu.

Bibliografia

1. Garrett, RH i Grisham, CM (2001). Zasady biochemii: z naciskiem na człowieka. Brooks / Cole Publishing Company.
2. Murray, RK, Granner, DK, Mayes, PA i Rodwell, VW (2014). Ilustrowana biochemia Harpera. Mcgraw-Hill.
3. Nelson, DL, Lehninger, AL i Cox, MM (2008). Zasady Lehningera biochemii. Macmillan.
4. Jacquemyn, J., Cascalho, A. i Goodchild, RE (2017). Tajniki retikulum endoplazmatycznego - kontrolowana biosynteza lipidów. Raporty EMBO, 18 (11), 1905-1921.
5. Ohlrogge, J. i Browse, J. (1995). Biosynteza lipidów. The Plant Cell, 7 (7), 957.