ERYTROPOETYNA (EPO): CHARAKTERYSTYKA, WYTWARZANIE, FUNKCJE - BIOLOGIA - 2026

Erytropoetyna haemopoietin lub EPO jest glikoproteiną funkcje hormonów (cytokin) odpowiedzialne za kontrolę proliferacji, różnicowania i przeżycia komórek progenitorowych krwinek czerwonych i krwinek czerwonych w szpiku kostnym, tj erytropoezy.

Białko to jest jednym z wielu czynników wzrostu kontrolujących procesy hematopoetyczne, w wyniku których z małej grupy pluripotencjalnych komórek macierzystych powstają komórki krwi: erytrocyty, białe krwinki i limfocyty. To znaczy komórki linii mieloidalnej i limfoidalnej.

Schemat przedstawiający hemopoezę, która obejmuje proces tworzenia erytrocytów lub erytropoezę, w której działa erytropoetyna (źródło: OpenStax College za pośrednictwem Wikimedia Commons)

Jego znaczenie polega na funkcjonalnym znaczeniu komórek, które pomagają namnażać się, różnicować i dojrzewać, ponieważ erytrocyty są odpowiedzialne za transport tlenu z płuc do różnych tkanek organizmu.

Erytropoetyna była pierwszym sklonowanym czynnikiem wzrostu (w 1985 r.), A jej podawanie w celu skutecznego leczenia anemii spowodowanej niewydolnością nerek jest obecnie zatwierdzone przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA).

Twierdzenie, że erytropoeza jest kontrolowana przez czynnik humoralny (rozpuszczalny czynnik obecny w krążeniu), zostało zaproponowane ponad 100 lat temu przez Carnota i Deflandre'a podczas badania pozytywnego wpływu na wzrost odsetka czerwonych krwinek u królików leczonych surowicą. zwierząt z anemią.

Jednak dopiero w 1948 roku Bonsdorff i Jalavisto wprowadzili termin „erytropoetyna”, aby opisać czynnik humoralny ze szczególnym wpływem na produkcję erytrocytów.

cechy

Erytropoetyna to białko z rodziny glikoprotein. Jest stabilny w kwaśnych pH i ma masę cząsteczkową około 34 kDa.

Ma około 193 aminokwasów, w tym 27-resztowy hydrofobowy N-końcowy region, który jest usuwany przez obróbkę kotranslacyjną; i resztę argininy w pozycji 166, która również jest tracona, więc krążące białko ma 165 aminokwasów.

W jego strukturze widać tworzenie się dwóch mostków dwusiarczkowych między resztami cysteiny obecnymi w pozycjach 7-161 i 29-33, które są związane z jego działaniem. Składa się z mniej więcej 50% helis alfa, które najwyraźniej uczestniczą w tworzeniu obszaru lub części kulistej.

Zawiera 40% węglowodanów, reprezentowanych przez trzy łańcuchy oligosacharydowe połączone N z różnymi resztami kwasu asparaginowego (Asp) i jeden łańcuch O połączony z resztą seryny (Ser). Te oligosacharydy składają się głównie z fukozy, mannozy, N-acetyloglukozaminy, galaktozy i kwasu N-acetyloneuraminowego.

Region węglowodanowy EPO spełnia kilka ról:

- Jest niezbędny dla jego aktywności biologicznej.

- Chroni przed degradacją lub uszkodzeniem spowodowanym przez wolne rodniki tlenowe.

- Łańcuchy oligosacharydowe są niezbędne do wydzielania dojrzałego białka.

U ludzi gen kodujący to białko znajduje się w środku długiego ramienia chromosomu 7, w regionie q11-q22; znajduje się w jednej kopii w regionie 5,4 kb i ma pięć eksonów i cztery introny. Badania homologii wskazują, że jego sekwencja jest w 92% identyczna z sekwencją innych naczelnych i 80% z sekwencją niektórych gryzoni.

Produkcja

W płodzie

Podczas rozwoju płodu erytropoetyna jest wytwarzana głównie w wątrobie, ale ustalono, że na tym samym etapie gen kodujący ten hormon jest również silnie wyrażany w środkowej części nefronów nerkowych.

U dorosłych

Po urodzeniu, na wszystkich etapach poporodowych, hormon ten jest wytwarzany głównie w nerkach. W szczególności przez komórki kory i powierzchnię ciałek nerkowych.

Wątroba uczestniczy również w produkcji erytropoetyny w okresie poporodowym, z którego wydalane jest mniej więcej 20% całej krążącej EPO.

Inne narządy „pozanerkowe”, w których wykryto produkcję erytropoetyny, obejmują obwodowe komórki śródbłonka, komórki mięśni gładkich naczyń i komórki wytwarzające insulinę.

Wiadomo, że niektóre ośrodki wydzielania EPO istnieją również w ośrodkowym układzie nerwowym, w tym w hipokampie, korze mózgowej, komórkach śródbłonka mózgu i astrocytach.

Regulacja produkcji erytropoetyny

Produkcja erytropoetyny nie jest bezpośrednio kontrolowana przez liczbę czerwonych krwinek we krwi, ale przez dopływ tlenu do tkanek. Niedobór tlenu w tkankach stymuluje produkcję EPO i jej receptorów w wątrobie i nerkach.

Ta aktywacja ekspresji genów za pośrednictwem hipoksji jest produktem aktywacji szlaku rodziny czynników transkrypcyjnych znanych jako czynnik 1 indukowany hipoksją (HIF-1).

Niedotlenienie indukuje więc tworzenie wielu kompleksów białkowych, które pełnią różne funkcje w aktywacji ekspresji erytropoetyny i wiążą się bezpośrednio lub pośrednio z czynnikami, które przekładają sygnał aktywacyjny na promotor genu EPO, stymulując jego transkrypcję. .

Inne stresory, takie jak hipoglikemia (niski poziom cukru we krwi), wzrost wewnątrzkomórkowego wapnia lub obecność reaktywnych form tlenu, również wyzwalają szlak HIF-1.

Mechanizm akcji

Mechanizm działania erytropoetyny jest dość złożony i zależy głównie od jej zdolności do stymulowania różnych kaskad sygnałowych biorących udział w proliferacji komórek, które z kolei są związane z aktywacją innych czynników i hormonów.

W ludzkim ciele zdrowej osoby dorosłej istnieje równowaga między produkcją i niszczeniem czerwonych krwinek lub erytrocytów, a EPO uczestniczy w utrzymaniu tej równowagi poprzez zastępowanie zanikających czerwonych krwinek.

Kiedy ilość tlenu dostępnego w tkankach jest bardzo mała, ekspresja genu kodującego erytropoetynę wzrasta w nerkach i wątrobie. Bodźcem może być również duża wysokość, hemoliza, stan ciężkiej anemii, krwotok lub długotrwała ekspozycja na tlenek węgla.

Warunki te generują stan niedotlenienia, który powoduje wzrost wydzielania EPO, wytwarzanie większej liczby krwinek czerwonych, a także zwiększa się frakcja krążących retikulocytów, które są jednymi z komórek progenitorowych erytrocytów.

Na kogo działa EPO?

W erytropoezie EPO bierze udział przede wszystkim w proliferacji i różnicowaniu komórek progenitorowych zaangażowanych w linię czerwonych krwinek (komórki progenitorowe erytrocytów), ale również aktywuje mitozę w proerytroblastach i erytroblastach zasadofilnych, a także przyspiesza uwalnianie retikulocyty szpiku kostnego.

Pierwszym poziomem, na którym działa białko, jest zapobieganie programowanej śmierci komórkowej (apoptozie) komórek prekursorowych powstałych w szpiku kostnym, co osiąga poprzez hamującą interakcję z czynnikami biorącymi udział w tym procesie.

Jak to działa?

Komórki odpowiadające na erytropoetynę mają specyficzny receptor dla erytropoetyny, znany jako receptor erytropoetyny lub EpoR. Gdy białko utworzy kompleks ze swoim receptorem, sygnał jest przekazywany do komórki: w kierunku jądra.

Pierwszym krokiem w transferze sygnału jest zmiana konformacyjna, która zachodzi po związaniu się białka ze swoim receptorem, który jest w tym samym czasie związany z innymi aktywowanymi cząsteczkami receptora. Wśród nich jest kinaza janusowo-tyrozynowa 2 (Jack-2).

Wśród niektórych szlaków, które są aktywowane w dół, po tym, jak Jack-2 pośredniczy w fosforylacji reszt tyrozyny receptora EpoR, jest szlak kinazy MAP i kinazy białkowej C, które aktywują czynniki transkrypcyjne, które zwiększają ekspresja określonych genów.

cechy

Podobnie jak wiele czynników hormonalnych w organizmach, erytropoetyna nie ogranicza się do jednej funkcji. Zostało to wyjaśnione poprzez liczne dochodzenia.

Oprócz działania jako czynnik proliferacji i różnicowania erytrocytów, które są niezbędne do transportu gazów w krwiobiegu, erytropoetyna wydaje się spełniać pewne dodatkowe funkcje, niekoniecznie związane z aktywacją proliferacji i różnicowania komórek.

W zapobieganiu urazom

Badania sugerują, że EPO zapobiega uszkodzeniom komórek i chociaż mechanizmy jego działania nie są dokładnie znane, uważa się, że może zapobiegać procesom apoptozy wywoływanym przez zmniejszone lub nieobecne ciśnienie tlenu, wzbudzić toksyczność i ekspozycję na wolne rodniki.

W apoptozie

Jego udział w zapobieganiu apoptozie badano poprzez interakcję z czynnikami determinującymi w kaskadach sygnalizacyjnych: Janus-kinaza tyrozynowa 2 (Jak2), kaspaza 9, kaspaza 1 i kaspaza 3, kinaza syntazy glikogenu-3β, czynnik aktywacji apoptotyczne proteazy 1 (Apaf-1) i inne.

Funkcje w innych systemach

Bierze udział w hamowaniu zapalenia komórkowego poprzez hamowanie niektórych cytokin prozapalnych, takich jak interleukina 6 (IL-6), czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α) i białko chemo-wabiące monocytów 1.

W układzie naczyniowym wykazano, że współdziała w utrzymaniu jego integralności oraz w tworzeniu się nowych naczyń włosowatych z istniejących naczyń w obszarach bez unaczynienia (angiogeneza). Dodatkowo zapobiega przenikaniu bariery krew-mózg podczas urazów.

Uważa się, że stymuluje neowaskularyzację poporodową poprzez zwiększenie mobilizacji komórek progenitorowych ze szpiku kostnego do reszty organizmu.

Odgrywa ważną rolę w rozwoju neuronalnych komórek progenitorowych poprzez aktywację jądrowego czynnika KB, który sprzyja produkcji nerwowych komórek macierzystych.

Działając wspólnie z innymi cytokinami, EPO odgrywa „modulującą” rolę w kontrolowaniu szlaków proliferacji i różnicowania megakariocytów i granulocytów-monocytów.

Bibliografia

1. Despopoulos, A. i Silbernagl, S. (2003). Color Atlas of Physiology (wyd. 5). Nowy Jork: Thieme.
2. Jelkmann, W. (1992). Erytropoetyna: struktura, kontrola produkcji i funkcja. Physiological Reviews, 72 (2), 449–489.
3. Jelkmann, W. (2004). Biologia molekularna erytropoetyny. Internal Medicine, 43 (8), 649–659.
4. Jelkmann, W. (2011). Regulacja produkcji erytropoetyny. J. Physiol. 6, 1251-1258.
5. Lacombe, C., & Mayeux, P. (1998). Biologia erytropoetyny. Haematologica, 83, 724–732.
6. Maiese, K., Li, F. i Zhong, Z. (2005). Nowe ścieżki poszukiwań erytropoetyny. JAMA, 293 (1), 1–6.