HORMONY STEROIDOWE: BUDOWA, SYNTEZA, MECHANIZM DZIAŁANIA - BIOLOGIA - 2026

Że hormony steroidowe są substancje produkowane przez gruczoły wydzielania wewnętrznego i są odprowadzane bezpośrednio do strumienia krążenia, co prowadzi do tkanek, gdzie wywierają swoje działanie fizjologiczne. Jego nazwa rodzajowa wywodzi się z faktu, że w swojej podstawowej strukturze ma jądro steroidowe.

Cholesterol jest substancją prekursorową, z której syntetyzowane są wszystkie hormony steroidowe, które są podzielone na progestageny (na przykład progesteron), estrogeny (estron), androgeny (testosteron), glukokortykoidy (kortyzol), mineralokortykoidy (aldosteron) i witamina D.

Porównanie struktury hormonu steroidowego (kortyzolu) z cząsteczką o tym samym charakterze chemicznym (witamina D3) (Źródło: pierwotnym przesyłającym był Palladius z angielskiej Wikipedii. Via Wikimedia Commons)

Chociaż różne hormony steroidowe mają różnice molekularne między sobą, co nadaje im różne właściwości funkcjonalne, można powiedzieć, że mają one podstawową strukturę, która jest dla nich wspólna i którą reprezentuje cyklopentanoperhydrofenantren o 17 atomach węgla.

Struktura steroidów

Sterydy to związki organiczne o bardzo zróżnicowanym charakterze, które łączy coś, co można by uznać za jądro macierzyste, składające się z połączenia trzech pierścieni po sześć atomów węgla (cykloheksany) i jednego z pięciu atomów węgla (cyklopentan).

Ta struktura jest również znana jako „cyklopentaneperhydrofenantren”. Ponieważ pierścienie są ze sobą połączone, całkowita liczba atomów węgla, które go tworzą, wynosi 17; jednak większość naturalnych steroidów ma grupy metylowe przy atomach węgla 13 i 10, które reprezentują odpowiednio węgle 18 i 19.

Schemat czteropierścieniowej struktury policyklicznej cyklopentaneperhydrofenantrenu (źródło: NEUROtiker za pośrednictwem Wikimedia Commons)

Wiele naturalnych związków steroidowych ma również jedną lub więcej grup z alkoholową funkcją w strukturze pierścienia i dlatego nazywane są sterolami. Wśród nich jest cholesterol, który ma alkoholową grupę funkcyjną przy węglu 3 i boczny łańcuch węglowodorowy o 8 atomach węgla przyłączonych do węgla 17; atomy ponumerowane od 20 do 27.

Struktura steroidu. Obraz zmodyfikowany z MarcoTolo / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.5)

Oprócz tych 17 atomów węgla, hormony steroidowe mogą mieć w swojej strukturze 1, 2 lub 4 więcej tych atomów, dla których rozróżnia się trzy typy steroidów, a mianowicie: C21, C19 i C18.

C21

C21, podobnie jak progesteron i kortykosteroidy nadnerczy (glukokortykoidy i mineralokortykoidy), pochodzą z „pregnanu”. Ma 21 atomów węgla, ponieważ do 17 podstawowego pierścienia dodano dwie grupy metylowe atomów węgla 13 i 10 oraz dwa węgle łańcucha bocznego przyłączonego do C17, który pierwotnie w cholesterolu miał 8 atomów węgla .

C19

C19 odpowiadają hormonom płciowym o działaniu androgennym i pochodzą z „androstanu” (19 atomów węgla), który jest strukturą, która pozostaje, gdy pregnan traci dwa węgle łańcucha bocznego C17, który jest zastępowany hydroksylem lub grupa ketonowa.

C18

Steroidy C18 to żeńskie hormony lub estrogeny, które są syntetyzowane głównie w żeńskich gonadach i których wyróżniającą cechą, w odniesieniu do pozostałych dwóch typów steroidów, jest brak metylu obecnego w tym ostatnim, przyłączonego do węgla w pozycji 10.

Podczas syntezy z cholesterolu powstają modyfikacje enzymatyczne, które zmieniają liczbę atomów węgla i sprzyjają odwodornieniu i hydroksylacji określonych węgli w strukturze.

Synteza

Komórki wytwarzające hormony steroidowe zlokalizowane są głównie w korze nadnerczy, gdzie wytwarzane są glukokortykoidy, takie jak kortyzol, mineralokortykoidy, takie jak aldosteron, oraz męskie hormony płciowe, takie jak dehydroepiandrosteron i androstendion.

Męskie gonady płciowe są odpowiedzialne za produkcję androgenów, w tym wspomnianych już hormonów i testosteronu, natomiast dojrzewające pęcherzyki jajnikowe wytwarzają progesteron i estrogeny.

Synteza wszystkich hormonów steroidowych zaczyna się od cholesterolu. Cząsteczka ta może być syntetyzowana przez komórki wytwarzające hormony steroidowe, ale w większości jest ona uzyskiwana przez te komórki z lipoprotein o małej gęstości (LDL) obecnych w krążącym osoczu.

Synteza hormonów nadnerczy (źródło: Endocrine doctor za Wikimedia Commons)

- Synteza na poziomie kory nadnerczy

W korze nadnerczy wyróżnia się trzy warstwy, znane z zewnątrz odpowiednio jako strefa kłębuszkowa, powięziowa i siatkowata.

W kłębuszku nerkowym syntetyzowane są głównie mineralokortykoidy (aldosteron), w pęczkowych glukokortykoidach, takich jak kortykosteron i kortyzol, oraz w androgenach siatkowatych, takich jak dehydroepiandrosteron i androstendion.

Synteza glukokortykoidów

Pierwszy etap syntezy zachodzi w mitochondriach i polega na działaniu enzymu zwanego desmolazą cholesterolową, należącego do nadrodziny cytochromów P450, znanego również jako „P450scc” lub „CYP11A1”, który wspomaga eliminację 6 atomy węgla łańcucha bocznego przyłączonego do C17.

Pod wpływem desmolazy cholesterol (27 atomów węgla) przekształca się w pregnenolon, który jest związkiem zawierającym 21 atomów węgla i stanowi pierwszy ze steroidów typu C21.

Pregnenolon przemieszcza się do gładkiej retikulum endoplazmatycznego, gdzie pod działaniem enzymu dehydrogenazy 3β-hydroksysteroidowej ulega odwodornieniu na hydroksylu grupy alkoholowej węgla 3 i staje się progesteronem.

Pod działaniem 21β-hydroksylazy, zwanej także „P450C21” lub „CYP21A2”, progesteron ulega hydroksylacji przy węglu 21 i jest przekształcany w 11-deoksykortykosteron, który powraca do mitochondriów, do którego enzym 11β-hydroksylaza („ P450C11 ”lub„ CYP11B1 ”) przekształca się w kortykosteron.

Inna linia syntezy w strefie pęczkowej, która kończy się nie kortykosteronem, ale kortyzolem, zachodzi, gdy pregnenolon lub progesteron są hydroksylowane w pozycji 17 przez 17α-hydroksylazę („P450C17” lub „CYP17”) i przekształcane w 17-hydroksypregnolon lub 17-hydroksyprogesteron.

Ten sam enzym już wspomniany, dehydrogenaza 3β-hydroksysteroidowa, który przekształca pregnenolon do progesteronu, również przekształca 17-hydroksypregnolon do 17-hydroksyprogesteronu.

Ten ostatni jest przenoszony kolejno przez dwa ostatnie enzymy szlaku, który wytwarza kortykosteron (21β-hydroksylaza i 11β-hydroksylazę) odpowiednio do deoksykortyzolu i kortyzolu.

Działania glukokortykoidów

Głównymi glukokortykoidami wytwarzanymi w warstwie okulistycznej kory nadnerczy są kortykosteron i kortyzol. Obie substancje, a zwłaszcza kortyzol, wykazują szerokie spektrum działania, które wpływa na metabolizm, krew, reakcje obronne i gojenie się ran, mineralizację kości, przewód pokarmowy, układ krążenia i płuca.

Jeśli chodzi o metabolizm, kortyzol stymuluje lipolizę i uwalnianie kwasów tłuszczowych, które mogą być wykorzystywane w wątrobie do tworzenia ciał ketonowych i białek o niskiej gęstości (LDL); zmniejsza wychwyt glukozy i lipogenezę w tkance tłuszczowej oraz wychwyt i wykorzystanie glukozy w mięśniach.

Promuje również katabolizm białek na peryferiach: w tkance łącznej, mięśniach i macierzy kostnej, uwalniając w ten sposób aminokwasy, które mogą być wykorzystane w wątrobie do syntezy białek osocza i do glukoneogenezy. Dodatkowo stymuluje jelitowe wchłanianie glukozy poprzez zwiększenie produkcji transporterów SGLT1.

Przyspieszone jelitowe wchłanianie glukozy, zwiększona produkcja w wątrobie i zmniejszone wykorzystanie tego węglowodanu w mięśniach i tkance tłuszczowej sprzyjają podwyższeniu poziomu glukozy w osoczu.

Jeśli chodzi o krew, kortyzol sprzyja procesowi krzepnięcia, stymuluje tworzenie granulocytów obojętnochłonnych i hamuje powstawanie granulocytów granulocytów kwasochłonnych, bazofili, monocytów i limfocytów T. Hamuje również uwalnianie mediatorów zapalenia, takich jak prostaglandyny, interleukiny, limfokiny, histamina i serotonina.

Ogólnie można powiedzieć, że glukokortykoidy zaburzają odpowiedź immunologiczną, dlatego mogą być stosowane terapeutycznie w przypadkach, w których ta odpowiedź jest przesadzona lub niewłaściwa, na przykład w przypadku chorób autoimmunologicznych lub przy przeszczepach narządów w celu zmniejszenia odmowa.

- Synteza androgenów

Synteza androgenów na poziomie kory nadnerczy zachodzi głównie na poziomie strefy siatkowatej oraz z 17-hydroksypregnolonu i 17-hydroksyprogesteronu.

Ten sam enzym 17α-hydroksylaza, który wytwarza dwie właśnie wspomniane substancje, ma również aktywność 17,20 liazy, która usuwa dwa atomy węgla z łańcucha bocznego C17 i zastępuje je grupą ketonową (= O).

Ta ostatnia czynność zmniejsza liczbę węgli o dwa i wytwarza steroidy typu C19. Jeśli działanie dotyczy 17-hydroksypregnenolonu, wynikiem jest dehydroepiandrosteron; Jeśli wręcz przeciwnie, substancją dotkniętą chorobą jest hydroksyprogesteron, wówczas produktem będzie androstendion.

Oba związki należą do tak zwanych 17-ketosteroidów, ponieważ mają grupę ketonową przy węglu 17.

Dehydrogenaza 3β-hydroksysteroidowa również przekształca dehydroepiandrosteron w androstendion, ale najczęściej jest to, że ten pierwszy jest przekształcany w siarczan dehydroepiandrosteronu przez sulfokinazę, obecną prawie wyłącznie w strefie siatkowatej.

Synteza Mineralokortykoidów (Aldosteron)

Zona glomerularis nie ma enzymu 17α-hydroksylazy i nie może syntetyzować 17-hydroksysteroidowych prekursorów kortyzolu i hormonów płciowych. Nie ma również 11β-hydroksylazy, ale zawiera enzym zwany syntetazą aldosteronu, który może kolejno wytwarzać kortykosteron, 18-hydroksykortykosteron i mineralokortykoid aldosteron.

Działanie mineralokortykoidów

Najważniejszym mineralokortykoidem jest aldosteron syntetyzowany w warstwie kłębuszkowej kory nadnerczy, ale glukokortykoidy również wykazują aktywność mineralokortykoidów.

Aktywność mineralokortykoidów aldosteronu rozwija się na poziomie nabłonka kanalikowego dystalnego nefronu, gdzie sprzyja reabsorpcji sodu (Na +) i wydzielaniu potasu (K +), przyczyniając się w ten sposób do zachowania poziomów tych jonów w płyny ustrojowe.

- Synteza męskich steroidów płciowych w jądrach

Synteza androgenów jąder zachodzi na poziomie komórek Leydiga. Testosteron jest głównym hormonem androgenowym wytwarzanym w jądrach. Jego synteza obejmuje początkową produkcję androstendionu, jak opisano wcześniej w syntezie androgenów na poziomie kory nadnerczy.

Androstendion przekształca się w testosteron pod działaniem enzymu dehydrogenazy 17β-hydroksysteroidowej, który zastępuje grupę ketonową na węglu 17 grupą hydroksylową (OH).

W niektórych tkankach, które służą jako cel dla testosteronu, jest on redukowany przez 5α-reduktazę do dihydrotestosteronu, z większą siłą androgenną.

- Synteza żeńskich steroidów płciowych w jajnikach

Ta synteza zachodzi cyklicznie, towarzysząc przemianom zachodzącym podczas kobiecego cyklu płciowego. Synteza zachodzi w pęcherzyku, który dojrzewa w każdym cyklu, aby uwolnić komórkę jajową, a następnie wytworzyć odpowiednie ciałko żółte.

Estrogeny są syntetyzowane w ziarnistych komórkach dojrzałego pęcherzyka. Dojrzały pęcherzyk ma w swojej osłonce komórki wytwarzające androgeny, takie jak androstendion i testosteron.

Hormony te dyfundują do sąsiednich komórek ziarnistych, które zawierają enzym aromatazy, który przekształca je w estron (E1) i 17β-estradiol (E2). Z obu syntetyzowany jest estriol.

Działanie steroidów płciowych

Główną funkcją androgenów i estrogenów jest rozwój męskich i żeńskich cech płciowych. Androgeny mają działanie anaboliczne, promując syntezę białek strukturalnych, a estrogeny sprzyjają procesowi kostnienia.

Estrogeny i progesteron uwalniane podczas kobiecego cyklu płciowego mają na celu przygotowanie organizmu kobiety do ewentualnej ciąży wynikającej z zapłodnienia dojrzałej komórki jajowej uwolnionej podczas owulacji.

Mechanizm akcji

Jeśli potrzebujesz odświeżyć pamięć o mechanizmie działania hormonów, przed dalszą lekturą warto obejrzeć poniższy film.

Mechanizm działania hormonów steroidowych jest u wszystkich dość podobny. W przypadku związków lipofilowych bez trudu rozpuszczają się one w błonie lipidowej i przenikają do cytoplazmy komórek docelowych, które posiadają specyficzne receptory cytoplazmatyczne dla hormonu, na który muszą odpowiadać.

Po utworzeniu kompleksu hormon-receptor przechodzi przez błonę jądrową i wiąże się w genomie, na zasadzie czynnika transkrypcyjnego, z elementem odpowiedzi hormonalnej (HRE) lub genem odpowiedzi pierwotnej, który z kolei zamiast tego może regulować inne tak zwane geny odpowiedzi wtórnej.

Końcowym rezultatem jest promocja transkrypcji i syntezy informacyjnego RNA, które ulegają translacji w rybosomach szorstkiej siateczki endoplazmatycznej, które kończą się syntezą białek indukowanych przez hormon.

Przykładem jest aldosteron

Cząsteczka aldosteronu

Działanie aldosteronu następuje głównie na poziomie końcowej części dystalnej rurki oraz w przewodach zbiorczych, gdzie hormon sprzyja reabsorpcji Na + i wydzielaniu K +.

W błonie światła głównych komórek kanalików tego obszaru znajdują się nabłonkowe kanały Na + i K + typu „ROMK” (nerkowy zewnętrzny rdzeniasty kanał potasowy).

Błona podstawno-boczna ma pompy ATPazy Na + / K +, które w sposób ciągły pobierają Na + z komórki do przestrzeni śródmiąższowej podstawno-bocznej i wprowadzają K + do komórki. Ta aktywność utrzymuje wewnątrzkomórkowe stężenie Na + na bardzo niskim poziomie i sprzyja tworzeniu gradientu stężeń tego jonu między światłem kanalika a komórką.

Ten gradient umożliwia Na + przemieszczanie się w kierunku komórki przez kanał nabłonkowy, a ponieważ Na + przechodzi samodzielnie, dla każdego poruszającego się jonu pozostaje nieskompensowany ładunek ujemny, który powoduje, że światło kanalika staje się ujemne w stosunku do tkanki śródmiąższowej. Oznacza to, że przy ujemnym świetle powstaje przeznabłonkowa różnica potencjałów.

Ta negatywność światła sprzyja wyjściu K +, która ze względu na wyższe stężenie w komórce oraz negatywność światła jest wydzielana do światła kanalika i ostatecznie wydalana. To właśnie ta reabsorpcja Na + i wydzielanie K + jest regulowane przez działanie aldosteronu.

Aldosteron obecny we krwi i uwolniony z warstwy kłębuszkowej w odpowiedzi na działanie angiotensyny II lub hiperkaliemii przenika do głównych komórek i wiąże się z jej receptorem wewnątrzcytoplazmatycznym.

Kompleks ten dociera do jądra i sprzyja transkrypcji genów, których ekspresja doprowadzi do zwiększenia syntezy i aktywności pomp Na + / K +, nabłonkowych kanałów Na + i kanałów ROMK K +, a także innych białek. Reakcja, która będzie miała globalny wpływ na zatrzymanie Na + w organizmie i zwiększenie wydalania potasu z moczem.

Bibliografia

1. Ganong WF: The Adrenal Medulla & Adrenal Cortex, 25th ed. Nowy Jork, McGraw-Hill Education, 2016.
2. Guyton AC, Hall JE: Adrenocortical Hormones, w Textbook of Medical Physiology, wydanie 13, AC Guyton, JE Hall (red.). Filadelfia, Elsevier Inc., 2016.
3. Lang F, Verrey F: Hormone, in Physiologie des Menschen mit Pathophysiologie, wyd. 31, RF Schmidt i wsp. (Red.). Heidelberg, Springer Medizin Verlag, 2010.
4. Voigt K: Endokrines System, In: Physiologie, 6th ed; R Klinke i in. (Red.). Stuttgart, Georg Thieme Verlag, 2010.
5. Widmaier EP, Raph H i Strang KT: Female Reproductive Physiology, w: Vander's Human Physiology: The Mechanisms of Body Function, wyd. 13; EP Widmaier i in. (Red.). Nowy Jork, McGraw-Hill, 2014.