Hiperamonemii jest ostra lub przewlekła wzrost jon amonowy (NH4 +) i amoniak (NH3) w krwi. Jest to bardzo niebezpieczne nabyte lub wrodzone zaburzenie metaboliczne, które może skutkować uszkodzeniem mózgu i śmiercią pacjenta.
Amoniak to substancja azotowa, toksyczny produkt powstający w wyniku katabolizmu (niszczenia) białek, który jest eliminowany przy wcześniejszej przemianie w mocznik, który jest mniej toksyczny i wydalany z moczem przez nerki.
Struktura jonu amonowego (źródło: Leyo / Public domain za pośrednictwem Wikimedia Commons)
W procesie tworzenia mocznika szlak metaboliczny obejmuje sekwencyjny udział szeregu enzymów, niektórych w mitochondriach, a innych w cytozolu lub cytoplazmie komórek wątroby. Proces ten nazywany jest „cyklem mocznikowym” lub „cyklem Krebsa-Henseleita”.
Niepowodzenie któregokolwiek z enzymów biorących udział w cyklu mocznikowym powoduje wzrost lub gromadzenie się amoniaku we krwi, co w konsekwencji powoduje toksyczne działanie amoniaku lub amoniaku, takie jak encefalopatia wątrobowa. Ponadto niewydolność wątroby może wpływać na cykl mocznikowy i powodować hiperamonemię.
W normalnych warunkach szybkość produkcji i usuwania amoniaku jest ściśle regulowana, tak że poziomy amoniaku są bardzo niskie i znajdują się poniżej toksycznych zakresów. Bardzo małe ilości amoniaku we krwi są potencjalnie toksyczne dla mózgu.
Objawy hiperamonemii
Objawy związane z hiperamonemią obejmują wymioty, biegunkę, ogólne złe samopoczucie, odmowę spożycia białka, utratę apetytu (anoreksję), senność, letarg, zaburzenia językowe, zmiany nastroju, przerywaną ataksję, upośledzenie umysłowe oraz w przypadkach ostrych ciężka śpiączka i śmierć.
Ta symptomatologia jest niezależna od pochodzenia hiperamonemii. Noworodki z tymi wadami pochodzenia wrodzonego mogą być normalne przy urodzeniu, ale objawy pojawiają się kilka dni po spożyciu pokarmu bogatego w białko (mleko matki).
Noworodki nie chcą jeść, wymiotować, mają przyspieszony oddech i letarg, który szybko przechodzi w głęboką śpiączkę. U starszych dzieci ostra hiperamonemia objawia się wymiotami, anoreksją i zaburzeniami neurologicznymi, takimi jak drażliwość, pobudzenie, splątanie psychiczne i ataksja.
Te objawy kliniczne mogą występować naprzemiennie z okresami letargu i senności, aż do wystąpienia śpiączki i, jeśli nie są leczone, powodują drgawki i śmierć.
Przyczyny
Przyczyny hiperamonemii wynikają z niewydolności metabolizmu mocznika, więc cykl mocznikowy musi być znany, aby zrozumieć mechanizmy patofizjologiczne, które powodują hiperamonemię.
Cykl mocznikowy wymaga sekwencyjnej aktywacji szeregu enzymów. W procesie tym uczestniczy pięć enzymów: syntetaza karbomoilofosforanowa, transkarbamoilaza ornityny, syntetaza argininobursztynianu, argininosyntetaza i arginaza.
- Synteza mocznika
Rozpoczęcie syntezy mocznika wymaga amoniaku (NH3), dwutlenku węgla (CO2) dostarczanego przez wodorowęglan i ATP (trifosforan adenozyny).
Pochodzenie amoniaku pochodzi z azotu aminokwasów zdegradowanych przez transaminację i deaminację oksydacyjną. Dwie pierwsze reakcje syntezy mocznika zachodzą w mitochondriach komórek wątroby, pozostałe trzy zachodzą w cytoplazmie.
-CO2 + NH3 + ATP + N-acetyloglutaminian, pod działaniem enzymu syntetazy karbamoilofosforanowej, tworzy fosforan karbamoilu
-Fosforan karbamoilu + L-ornityna, poprzez działanie enzymu transkarbamylazy ornityny, tworzy L-cytrulinę
-L-cytrulina w cytoplazmie, poprzez działanie syntetazy argininobursztynianu i L-asparaginianu jako substratu, tworzy argininobursztynian.
-Argininobursztynian dzięki działaniu argininosyntetazy uwalnia fumaran i wytwarza L-argininę.
-L-arginina wraz z cząsteczką wody i pod wpływem arginazy uwalnia cząsteczkę mocznika i wytwarza L-ornitynę, która będzie dostępna do ponownego wejścia w drugą reakcję cyklu w mitochondriach.
Syntetazy glutaminowej jest enzymem stałe amoniaku glutaminy . Ponieważ tkanki nieustannie wytwarzają amoniak, jest on szybko usuwany przez wątrobę, która przekształca go w glutaminian, następnie w glutaminę, a następnie w mocznik.
Jakikolwiek deficyt któregokolwiek z enzymów biorących udział w cyklu mocznikowym spowoduje wsteczną akumulację brakujących substratów reakcji iw konsekwencji nagromadzenie amoniaku.
Bakterie jelitowe również wytwarzają amoniak, który przedostaje się do krwiobiegu, a stamtąd do wątroby, gdzie przechodzi do cyklu mocznikowego.
U pacjentów z marskością wątroby w układzie wrotnym mogą tworzyć się zespolenia, które pozwalają części amoniaku z układu pokarmowego na przedostanie się bezpośrednio do ogólnego krążenia bez wcześniejszego przechodzenia przez wątrobę, co jest jedną z przyczyn hiperamonemii oprócz niepowodzenia wątroba.
Rodzaje
Ponieważ synteza mocznika przekształca toksyczny amoniak w mocznik, defekty w syntezie mocznika prowadzą do hiperamonemii i zatrucia amoniakiem. Te zatrucia są cięższe, gdy wada występuje w pierwszych dwóch etapach cyklu metabolicznego mocznika.
Hiperamonemie dzieli się na kilka typów w zależności od odpowiadającej im niewydolności enzymatycznej. Te typy hiperamonemii nazywane są wrodzonymi lub dziedzicznymi. Ponadto istnieją hiperamonemie, które są zgrupowane jako „wtórne”, w przypadku których inna patologia jest zdolna do zmiany metabolizmu mocznika.
Pierwotne lub wrodzone to:
- Typ I : z powodu niedoboru syntetazy kabamoilofosforanowej I.
- Typ II : z powodu niedoboru transkarbamoilazy ornityny. Jest to dziedziczna choroba związana z chromosomem X, której towarzyszy wysoki poziom glutaminy we krwi, płynie mózgowo-rdzeniowym i moczu.
- Cytrulinemia : recesywna choroba dziedziczna spowodowana brakiem aktywności syntetazy argininobursztynianu.
- Kwasuria argininobursztynowa : jest dziedziczona recesywnie i charakteryzuje się zwiększeniem stężenia argininobursztynianu we krwi, płynie mózgowo-rdzeniowym i moczu. Występuje niedobór argininoukcynazy. Choroba ma późny początek po dwóch latach i powoduje śmierć w młodym wieku.
- Hiperargininemia : charakteryzuje się niskim poziomem argininazy erytrocytów i akumulacją argininy we krwi i płynie mózgowo-rdzeniowym.
Wtórne hiperamonemie są głównie spowodowane niewydolnością wątroby, która spowalnia lub zmniejsza metabolizm mocznika, tak więc amoniak gromadzi się i dochodzi do hiperamonemii.
Zabiegi
Ostrą hiperamonemię należy leczyć szybko, aby zmniejszyć poziom amoniaku i zapobiec uszkodzeniu mózgu. Należy zapewnić kalorie, odpowiednią ilość płynów i minimalne, ale wystarczające ilości aminokwasów, aby uniknąć zniszczenia endogennych białek.
Dostarczany jest dożylnie z elektrolitami, płynami i lipidami jako źródłem kalorii i minimalnymi ilościami najlepiej niezbędnych aminokwasów. Lekko poprawiając ogólny stan pacjenta, można podawać karmienie przez sondę nosowo-żołądkową, zwłaszcza niemowląt.
Ponieważ amoniak nie jest łatwo usuwany przez nerki, celem leczenia jest wytworzenie związków o wysokim klirensie nerkowym (klirensie). Benzoesan lub fenylooctan sodu można podawać w celu utworzenia tych sprzężonych związków, które są wydalane przez nerki.
W niektórych przypadkach stosowanie argininy sprzyja tworzeniu się mocznika, pod warunkiem, że pacjent nie ma niedoboru arginazy. Arginina dostarcza do cyklu mocznikowego ornitynę i N-acetyloglutaminian.
Pacjenci powinni zatem stosować dietę z ograniczonym spożyciem białka, które należy podawać w małych porcjach.
Bibliografia
- Behrman, R., Kliegman, R. i Arwin, A. (2009). Nelson Textbook of Pediatrics 16 wyd. W.
- Carrillo Esper, R., Iriondo, MFN i García, RS (2008). Amon i hiperamonemia. Jego znaczenie kliniczne. Medica Sur, 15 (3), 209–213.
- Fauci, AS, Kasper, DL, Hauser, SL, Jameson, JL i Loscalzo, J. (2012). Zasady medycyny wewnętrznej Harrisona (tom 2012). DL Longo (red.). Nowy Jork: Mcgraw-hill
- Mathews, CK, Van Holde, KE i Ahern, KG (2000). Biochemistry, wyd. San Francisco: BenjaminlCummings.
- McCance, KL i Huether, SE (2018). Patofizjologia-Ebook: biologiczne podłoże chorób u dorosłych i dzieci. Elsevier Health Sciences.
- Murray, RK, Granner, DK, Mayes, PA i Rodwell, VW (2014). Ilustrowana biochemia Harpera. Mcgraw-hill.