Pepsynogenu jest zymogenu pepsyny, a główne enzymy hydrolityczne odpowiedzialnych za przeprowadzanie trawienia białek w żołądku ssaka. Zymogeny lub proenzymy są nieaktywnymi prekursorami enzymów, to znaczy nie są zdolne do katalizowania reakcji prowadzonych przez ich aktywne formy.
Jego aktywacja zależy od zmian w trójwymiarowej strukturze białka, które powodują powstanie funkcjonalnego miejsca aktywnego. W większości przypadków zmiany te zbiegają się z proteolitycznym rozpadem segmentu białka.
Trójwymiarowa struktura pepsyny, katalitycznie aktywnej formy pepsynogenu. Autor: Jawahar Swaminathan i pracownicy MSD z Europejskiego Instytutu Bioinformatyki, źródło Wikimedia Commons
Dlatego pepsynogen musi podlegać zmianom strukturalnym, aby uzyskać wymaganą aktywność peptydazy i sprzyjać trawieniu białek w żołądku po spożyciu pokarmu.
Struktura
Pepsynogen jest białkiem o długości 371 aminokwasów, należącym do wielkiej rodziny proteinaz asparaginowych, charakteryzujących się resztami kwasu asparaginowego w centrum aktywnym.
Jego czwartorzędową strukturę określono po raz pierwszy dla białka wyrażanego u świń metodą krystalografii rentgenowskiej, uzyskując wynik podobny do tego, jaki wykazuje dojrzała lub aktywna forma białka - pepsyna.
Tak więc jedyną stwierdzoną różnicą jest obecność w pepsynogenie peptydu składającego się z 44 aminokwasów, który fałduje się na szczelinie miejsca aktywnego. W tej pozycji utrudnia oddziaływanie tej proteazy z białkami, które mają być degradowane.
Ten peptyd, który zostanie rozszczepiony, aby dać początek aktywnemu enzymowi, znajduje się na końcu aminowym białka.
Ponieważ funkcjonuje tylko jako czop, niezdolność pepsynogenu do degradacji białek nie jest spowodowana strukturalnymi deformacjami centrum aktywnego. Wręcz przeciwnie, zachowuje tę samą konformację w obu formach enzymu.
W tym sensie warto zwrócić uwagę, że struktura krystaliczna pepsynogenu stanowi przybliżony model budowy innych zymogenów należących do dużej rodziny proteinaz asparaginowych.
cechy
Na początku życia pepsyna (aktywna forma pepsynogenu) jest ważna dla trawienia mleka. Następnie jego funkcją jest rozkład białek pokarmowych na ich składniki (aminokwasy) w celu ułatwienia ich łatwego wchłaniania.
Synteza i wydzielanie
Pepsynogen jest syntetyzowany przez główne komórki i komórki dna błony śluzowej żołądka. Następnie jest przechowywany w pęcherzykach wydzielniczych, które pozostają w cytoplazmie tych komórek do czasu, gdy wymagane jest ich uwolnienie.
Dlatego wydzielanie tego zymogenu jest procesem regulowanym. Jego uwolnienie z pęcherzyków znajdujących się w cytozolu poprzez egzocytozę wymaga bodźców hormonalnych i nerwowych. Podwyższony poziom enzymów żołądkowych, sekretyny i gastryny, a także acetylocholiny, cholecystokininy, naskórkowego czynnika wzrostu i tlenku azotu stymuluje ich syntezę i wydzielanie.
Ponadto eksperymenty przeprowadzone z komórkami AtT20, linią komórkową powszechnie stosowaną w badaniu szlaków wydzielania u ssaków, wykazały, że wzrost cyklicznego AMP jest również zdolny do indukowania wspomnianej sekrecji.
Oprócz normalnego wydzielania w żołądku, wykryto stosunkowo małą ilość pepsynogenu zarówno we krwi, jak iw moczu, dlatego nazwano go uropepsynogenem.
Pochodzenie uropepsynogenu, a także rola, jaką może on odgrywać w obu lokalizacjach, pozostaje nieokreślona. Jednak jego brak u pacjentów, których żołądek został całkowicie usunięty, wydaje się wskazywać, że jego pochodzenie jest również żołądkowe.
Rodzaje
Do tej pory opisano dwa główne typy pepsynogenu: pepsynogen I i pepsynogen II. Oba typy nie wykazują różnic w swojej aktywności katalitycznej i są również aktywowane przez zależną od kwasu solnego hydrolizę proteolityczną.
Pepsynogen I jest syntetyzowany i wydzielany zarówno przez komórki główne, jak i przez komórki dna błony śluzowej żołądka. Dlatego jego wydzielanie zmniejsza się u pacjentów z przewlekłym zanikowym zapaleniem błony śluzowej żołądka, chorobą żołądka charakteryzującą się całkowitym zanikiem gruczołów żołądkowych.
W przeciwieństwie do tego ostatniego, pepsynogen II (PGII) jest syntetyzowany praktycznie we wszystkich komórkach błony śluzowej żołądka, ale przede wszystkim przez komórki błony śluzowej antralnej i te, które tworzą gruczoły Brünnera obecne w dwunastnicy. .
U pacjentów z przewlekłym zanikowym zapaleniem błony śluzowej żołądka ten typ pepsynogenu kompensuje zmniejszenie wydzielania pepsynogenu I.
Istnienie tych dwóch typów pepsynogenu, różniących się jedynie wydzielaniem przez różne komórki, może wydawać się zbędne. Jednak może to być ewolucyjna adaptacja zapewniająca syntezę pepsyny, gdy jest to konieczne.
Aktywacja
Pepsynogen nabiera aktywności katalitycznej, gdy przekształca się go w pepsynę, produkt eliminacji peptydu o 44 aminokwasach, obecnego w jamie miejsca aktywnego.
Jego optymalne funkcjonowanie zależy od niskich wartości pH w zakresie od 1,5 do 2. W warunkach fizjologicznych wartości te są utrzymywane przez wydzielanie kwasu solnego w kanałach wewnątrzkomórkowych.
Trawienie kwasami na poziomie żołądka nie zachodzi u wszystkich zwierząt, czego przykładem są owady, którym brakuje pepsynogenu. Jednak kręgowce z żołądkiem mają aktywność trawienną.
Pepsynogen, który jest przechowywany w pęcherzykach wydzielniczych głównych komórek, jest w razie potrzeby uwalniany do przewodu żołądkowego. Gdy dotrze do światła żołądka, jest przekształcany w pepsynę z kwaśnego środowiska i jest aktywowany przez więcej cząsteczek pepsynogenu.
Poprzez działanie wewnętrznych włókien nerwowych i zewnętrzną stymulację nerwu błędnego stymulowana jest produkcja pepsynogenu, a także HCl, gastryny i histaminy. Z drugiej strony histamina i gastryna pobudzają komórki okładzinowe do wydzielania HCl.
Pepsyna, podobnie jak wszystkie endopeptydazy, działa na specyficzne wiązania między aminokwasami w białkach, tworząc mniejsze peptydy.
Innymi słowy; hydrolizuje wewnętrzne wiązania peptydowe białka. Najskuteczniej działa na wiązania peptydowe zbliżone do aminokwasów aromatycznych (fenyloalanina, tyrozyna). W przeciwieństwie do zymogenu prekursora, adaptacyjne zmiany pepsyny przy wartościach pH powyżej 6 powodują nieodwracalne zmniejszenie aktywności katalitycznej.
Bibliografia
- Bryksa BC, Tanaka T, Yada RY. Modyfikacja N-końca zwiększa stabilność pepsyny w obojętnym pH. Biochemia. 2003; 42: 13331-13338.
- Foltmann B, Pedreson VB. Porównanie pierwotnych struktur kwaśnych proteaz i ich zymogenów. Adv Exp Med Biol.1977; 95: 3-22.
- Guyton A, Hall J. (2006). Podręcznik fizjologii medycznej. (Wyd. 11). USA: Elsevier Saunders.
- Kasper D, Fauci A, Longo D, Braunwald E, Hauser S, Jameson J. (2005). Harrison, Zasady medycyny wewnętrznej. (Wyd. 16). Meksyk: McGrawHill.
- Kitahara F, Shimazaki R, Sato T, Kojima Y, Morozumi A, Fujino MA. Ciężkie zanikowe zapalenie żołądka z zakażeniem Helicobacter pylori i rakiem żołądka. Rak żołądka. 1998; 1: 118-124.
- Lin Y, Fused M, Lin X, Hartsuck JA, Tang J. Zależność od pH parametrów kinetycznych pepsyny, Rhizopuspepsin i ich mutantów wiązań wodorowych w miejscu aktywnym. J Biol chem. 1992; 267: 18413-18418.
- Mangeat P. Wydzielanie kwasów i reorganizacja błony w pojedynczych komórkach okładzinowych żołądka w hodowli pierwotnej. Komórka biologiczna. 1990; 69: 223-257.
- Prozialeck J, Wershil BK. (2017). Rozwój funkcji wydzielniczej żołądka. Fetal and Neonatal Physiology (piąte wydanie). Tom 1, str. 881-888.
- Schubert ML. Wydzielina żołądka. Aktualny Opin Gastroent 2005; 21: 633-757.
- Sielecki AR, Fedorov AA, Boodhoo A, Andreeva NS, James MNG. Struktury molekularne i krystaliczne jednoskośnej pepsyny świńskiej udokładnione z rozdzielczością 1,8 Å. J Mol Biol.1990; 214: 143–170.
- Webb PM, Hengels KJ, Moller H, Newell DG, Palli D, Elder JB. Epidemiologia niskich poziomów pepsynogenu A w surowicy i międzynarodowy związek z zachorowalnością na raka żołądka. Gastroenterology. 1994; 107: 1335-1344.
- Wolfe MM, Soll AH. Fizjologia wydzielania kwasu żołądkowego. N Engl J Med 1998; 319: 1707.