DEHYDROGENAZA BURSZTYNIANOWA: BUDOWA, FUNKCJA, REGULACJA, CHOROBY - BIOLOGIA - 2026

S uccinato dehydrogenazy ( SDH ), znany również jako kompleks II łańcucha transportu elektronów, to mitochondrialny kompleks białko o aktywności enzymatycznej, która działa zarówno cykl Krebsa i łańcuch transportu elektronów (oddychanie komórkowe).

Jest to enzym obecny we wszystkich komórkach tlenowych. U eukariontów jest kompleksem ściśle związanym z wewnętrzną błoną mitochondrialną, podczas gdy u prokariotów występuje w błonie komórkowej.

Ogólny schemat kompleksu mitochondrialnej dehydrogenazy bursztynianu (źródło: Myself, na podstawie wektoryzacji Fvasconcellos. / Public domain, za pośrednictwem Wikimedia Commons)

Kompleks dehydrogenazy bursztynianowej, odkryty około 1910 roku i po raz pierwszy oczyszczony w 1954 roku przez Singera i Kearneya, był szeroko badany z kilku powodów:

- działa zarówno w cyklu Krebsa (cykl kwasu cytrynowego lub cykl kwasu trikarboksylowego), jak i w łańcuchu transportu elektronów (katalizuje utlenianie bursztynianu do fumaranu)

- jego aktywność jest regulowana przez różne aktywatory i inhibitory oraz

- jest kompleksem związanym z: żelazem niezwiązanym z grupą hemową, labilnymi dinukleotydami siarki i flawinowo-adeninowymi (FAD)

Jest kodowany przez genom jądrowy i udowodniono, że mutacje w czterech genach kodujących każdą z jego podjednostek (A, B, C i D) dają różne obrazy kliniczne, to znaczy mogą być dość negatywne z punktu widzenia fizycznej integralności istot ludzkich.

Struktura

Kompleks enzymu dehydrogenazy bursztynianowej składa się z czterech podjednostek (heterotetrameru) kodowanych przez genom jądrowy, co czyni go jedynym kompleksem fosforylacji oksydacyjnej w łańcuchu transportu elektronów, który nie ma żadnych podjednostek kodowanych przez genom mitochondrialny.

Ponadto kompleks ten jako jedyny nie przepompowuje protonów przez wewnętrzną błonę mitochondrialną podczas swojego działania katalitycznego.

Według badań przeprowadzonych na bazie enzymatycznego kompleksu świńskich komórek serca, kompleks dehydrogenazy bursztynianowej składa się z:

- hydrofilową „ głowę ”, która rozciąga się od wewnętrznej błony mitochondrialnej do macierzy mitochondrialnej i

- hydrofobowy „ ogon ”, który jest osadzony w wewnętrznej błonie mitochondrialnej i ma mały segment, który wystaje do rozpuszczalnej przestrzeni międzybłonowej mitochondrium

Struktura kompleksu dehydrogenazy bursztynianowej (źródło: Zephyris w angielskiej Wikipedii / CC BY-SA (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/) przez Wikimedia Commons)

Struktura części hydrofilowej

Głowica hydrofilowa składa się z podjednostek SdhA (70 kDa) i SdhB (27 kDa) (Sdh1 i Sdh2 w drożdżach) i obejmuje centrum katalityczne kompleksu.

Podjednostki SdhA i SdhB zawierają kofaktory redoks, które uczestniczą w przenoszeniu elektronów w kierunku ubichinonu (koenzym Q10, cząsteczka transportująca elektrony między kompleksami oddechowymi I, II i III).

Podjednostka SdhA ma kowalencyjnie przyłączony do swojej struktury kowalencyjnie kofaktor FAD (koenzym, który bierze udział w reakcjach utleniania-redukcji), bezpośrednio w miejscu wiązania bursztynianu (głównego substratu enzymu).

Podjednostka SdhB ma 3 centra żelaza i siarki (Fe-S), które pośredniczą w przenoszeniu elektronów do ubichinonu. Jedno z centrów, 2Fe-2S, znajduje się blisko miejsca FAD podjednostki SdhA, a pozostałe (4Fe-4S i 3Fe-4S) sąsiadują z pierwszym.

W szczególności badania strukturalne wskazują, że podjednostka SdhB tworzy powierzchnię graniczną między hydrofilową domeną katalityczną a „kotwiczącą” błoną (hydrofobową) domeną kompleksu.

Struktura części hydrofobowej

Jak stwierdzono, domena błonowa kompleksu składa się z podjednostek SdhC (15 kDa) i SdhD (12-13 kDa) (Sdh3 i Sdh4 u drożdży), które są integralnymi białkami błonowymi, z których każda jest utworzona przez 3 transbłonowe helisy. .

Ta domena zawiera część hemu b przyłączoną na granicy między podjednostkami SdhC i SdhD, z których każda zapewnia jeden z dwóch ligandów histydynowych, które utrzymują je razem.

W tym enzymie wykryto dwa miejsca wiązania ubichinonu: jedno o wysokim powinowactwie, a drugie o niskim powinowactwie.

Miejsce o wysokim powinowactwie, znane jako Qp (p dla proksymalnego), znajduje się naprzeciw macierzy mitochondrialnej i składa się z określonych reszt aminokwasowych znajdujących się w podjednostkach SdhB, SdhC i SdhD.

Miejsce o niskim powinowactwie, zwane także Qd (d od dystalnej), znajduje się w części wewnętrznej błony mitochondrialnej, w której jest wstawiony kompleks, bliżej przestrzeni międzybłonowej, to znaczy dalej od macierzy organelli.

Jako całość, cały kompleks ma masę cząsteczkową bliską 200 kDa i określono, że ma stosunek 4,2-5,0 nanomoli flawiny na każdy miligram białka i 2-4 g żelaza na każdy mol flawiny.

Funkcjonować

Enzymatyczna dehydrogenaza bursztynianu kompleksu odgrywa ważną rolę w mitochondriach, ponieważ nie tylko uczestniczy w cyklu Krebsa (w którym bierze udział w degradacji acetylo-CoA), ale jest również częścią łańcucha oddechowego, niezbędnego do produkcji energii w postaci ATP.

Innymi słowy, jest kluczowym enzymem w pośrednim metabolizmie i tlenowej produkcji ATP.

- Odpowiada za utlenianie bursztynianu do fumaranu w cyklu kwasu cytrynowego

- zasila kompleks III łańcucha transportu elektronów elektronami pochodzącymi z utleniania bursztynianu, który pomaga redukować tlen i tworzyć wodę

- Transport elektronów generuje gradient elektrochemiczny w poprzek wewnętrznej błony mitochondrialnej, co sprzyja syntezie ATP

Alternatywnie, elektrony można wykorzystać do redukcji cząsteczek z puli ubichinonu, wytwarzając redukujące równoważniki potrzebne do redukcji anionów ponadtlenkowych, które pochodzą z tego samego łańcucha oddechowego lub ze źródeł egzogennych.

Kompleks dehydrogenazy bursztynianowej (źródło: Johnhfst / domena publiczna, za pośrednictwem Wikimedia Commons)

Jak to działa?

Podjednostka A kompleksu (ta, która jest kowalencyjnie związana z koenzymem FAD) wiąże się z substratami, fumaranem i bursztynianem, a także z ich fizjologicznymi regulatorami, szczawiooctanem (inhibitorem kompetycyjnym) i ATP.

ATP wypiera wiązanie między szczawiooctanem a kompleksem SDH, a następnie elektrony, które są „przekazywane” z bursztynianu do podjednostki SdhA, są przenoszone do grup atomów żelaza i siarki obecnych w podjednostce SdhB za pomocą koenzym FAD.

Z podjednostki B elektrony te docierają do miejsc hem b podjednostek SdhC i SdhD, skąd są „dostarczane” do koenzymów chinonowych przez ich miejsca wiązania chinonu.

Przepływ elektronów z bursztynianu przez te transportery do ostatecznego akceptora, którym jest tlen, jest sprzężony z syntezą 1,5 cząsteczek ATP na każdą parę elektronów poprzez fosforylację związaną z łańcuchem oddechowym.

Wady enzymatyczne

Donoszono, że mutacje w genie kodującym podjednostkę A kompleksu dehydrogenazy bursztynianowej powodują encefalopatie w okresie niemowlęcym, podczas gdy mutacje w genach kodujących podjednostki B, C i D są związane z tworzeniem się nowotworu.

Rozporządzenie

Aktywność kompleksu dehydrogenazy bursztynianowej można regulować przez modyfikacje potranslacyjne, takie jak fosforylacja i acetylacja , chociaż może również wystąpić hamowanie miejsca aktywnego.

Acetylacja niektórych reszt lizyny może zmniejszyć aktywność tego enzymu i proces ten jest prowadzony przez enzym deacetylazę znany jako SIRT3; fosforylacja ma taki sam wpływ na enzym.

Oprócz tych modyfikacji kompleks SDH jest również regulowany przez produkty pośrednie cyklu Krebsa, w szczególności szczawiooctan i bursztynian . Szczawiooctan jest silnym inhibitorem, a bursztynian sprzyja dysocjacji szczawiooctanu, pełniąc funkcję aktywatora.

Niedobór dehydrogenazy bursztynianowej

Niedobór dehydrogenazy bursztynianowej jest nieprawidłowością lub zaburzeniem mitochondrialnego łańcucha oddechowego. Ten niedobór jest spowodowany mutacjami w genach SDHA (lub SDHAF1), SDHB, SDHC i SDHD.

Różne badania wykazały homozygotyczne i heterozygotyczne mutacje w tych genach, zwłaszcza SDHA. Mutacje w tych genach powodują substytucje aminokwasów w białku (w którejkolwiek z podjednostek SDHA, B, C lub D) lub w inny sposób kodują nienormalnie krótkie białka.

W konsekwencji substytucje aminokwasów i nienormalnie krótkie kodowanie białek prowadzą do zaburzeń lub zmian enzymu SDH, co powoduje uszkodzenie optymalnej zdolności mitochondriów do wytwarzania energii. To właśnie naukowcy nazywają zaburzeniem mitochondrialnego łańcucha oddechowego.

Zaburzenie to można wyrazić fenotypowo u ludzi na wiele sposobów. Najbardziej znane to między innymi: niedobór lub brak rozwoju języka, spastyczna porażenie czterokończynowe, mimowolne skurcze mięśni (dystonia), osłabienie mięśni i kardiomiopatie.

U niektórych pacjentów z niedoborem dehydrogenazy bursztynianowej może rozwinąć się choroba Leigha lub zespół Kearns-saire.

Jak wykrywa się niedobór bursztynianu dehydrogenowego?

Niektóre badania sugerują zastosowanie jakościowych testów i analiz histochemicznych, a także ilościowych, enzymatycznych analiz biochemicznych łańcucha oddechowego. Inni ze swojej strony sugerują całkowitą amplifikację za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) eksonów badanych podjednostek, a następnie odpowiednie sekwencjonowanie.

Cykl kwasu trikarboksylowego (cykl Krebsa). Zrobione i zredagowane z: Narayanese, WikiUserPedia, YassineMrabet, TotoBaggins (przetłumaczone na hiszpański przez Alejandro Porto).

Powiązane choroby

Istnieje wiele wyrażeń fenotypowych wytwarzanych przez zaburzenia mitochondrialnego łańcucha oddechowego, spowodowane niedoborem dehydrogenazy bursztynianowej. Jeśli jednak chodzi o zespoły lub choroby, omówiono następujące kwestie.

Zespół Leigha

Jest to postępująca choroba neurologiczna, związana z mutacjami w genomie jądrowym (w tym przypadku dehydrogenazy bursztynianowej), które wpływają na kompleks pirogronian-dehydrogenaza aż do szlaku fosforylacji oksydacyjnej.

Objawy pojawiają się przed pierwszym rokiem życia, ale w nietypowych przypadkach pierwsze objawy obserwowano już w okresie dojrzewania.

Do najczęściej obserwowanych objawów należą m.in .: hipotonia z utratą kontroli nad głową, mimowolne ruchy, nawracające wymioty, problemy z oddychaniem, niemożność poruszania gałką oczną, objawy piramidalne i pozapiramidowe. Napady nie są zbyt częste.

Możliwe, że chorobę można wykryć w diagnostyce prenatalnej. Nie ma znanego lekarstwa ani specjalnego leczenia, ale niektórzy specjaliści sugerują leczenie określonymi witaminami lub kofaktorami.

Guz podścieliska przewodu pokarmowego (ang. Gastrointestinal stromal tumor, GIST)

Powszechnie nazywany GIST, jest to rodzaj guza przewodu pokarmowego, który zwykle rozwija się w takich obszarach jak żołądek czy jelito cienkie. Uważa się, że ich przyczyną jest pewna grupa wysoce wyspecjalizowanych komórek zwanych komórkami ICC lub komórkami śródmiąższowymi Cajala.

Inne rozważania na temat przyczyny GIST to mutacje w pewnych typach genów, które według niektórych autorów powodują 90% guzów. Zaangażowane geny to: KIT, PDGFRA, geny dehydrogenazy bursztynianowej (SDH) - niedobór.

Dehydrogenaza bursztynianowa (SDH) - niedobór, występuje głównie u młodych kobiet, wywołuje nowotwory żołądka i stosunkowo często daje przerzuty do węzłów chłonnych. Niewielki odsetek występuje u dzieci iw większości przypadków jest to spowodowane brakiem ekspresji podjednostki SDHB.

Zespół Kearnsa-Sayre'a

Stwierdzono, że niektórzy pacjenci z niedoborem dehydrogenazy bursztynianowej mogą przejawiać zespół Kearnsa-Sayre'a. Ta choroba jest związana z zaburzeniami mitochondrialnymi i charakteryzuje się brakiem ruchu gałek ocznych.

Inne cechy tej choroby to barwnikowe zwyrodnienie siatkówki, głuchota, kardiomiopatia i zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego. Objawy te są zwykle widoczne przed ukończeniem przez pacjenta 20 roku życia. Nie jest znana żadna diagnoza prenatalna tego stanu.

Nie ma również znanego lekarstwa na tę chorobę. Leczenie ma charakter paliatywny, to znaczy działa jedynie w celu zmniejszenia skutków choroby, a nie jej wyleczenia. Z drugiej strony, chociaż zależy to od liczby dotkniętych narządów i otrzymanej pomocy medycznej, oczekiwana długość życia jest stosunkowo normalna.

Bibliografia

1. Ackrell, BA, Kearney, EB i Singer, TP (1978). Dehydrogenaza bursztynianu ssaków. W Methods in enzymology (tom 53, str. 466–483). Academic Press.
2. Brière, JJ, Favier, J., Ghouzzi, VE, Djouadi, F., Benit, P., Gimenez, AP, & Rustin, P. (2005). Niedobór dehydrogenazy bursztynianowej u człowieka. Cellular and Molecular Life Sciences CMLS, 62 (19–20), 2317–2324.
3. Cecchini, G., Schröder, I., Gunsalus, RP i Maklashina, E. (2002). Dehydrogenaza bursztynianowa i reduktaza fumaranowa z Escherichia coli. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) -Bioenergetics, 1553 (1-2), 140-157.
4. Hatefi, Y. i Davis, KA (1971). Dehydrogenaza bursztynianowa. I. Oczyszczanie, właściwości molekularne i podstruktura. Biochemistry, 10 (13), 2509-2516.
5. Hederstedt, LARS i Rutberg, LARS (1981). Dehydrogenaza bursztynianowa - przegląd porównawczy. Przeglądy mikrobiologiczne, 45 (4), 542.
6. Nelson, DL, Lehninger, AL i Cox, MM (2008). Zasady Lehningera biochemii. Macmillan.
7. Rutter, J., Winge, DR i Schiffman, JD (2010). Dehydrogenaza bursztynianowa - tworzenie, regulacja i rola w chorobach człowieka. Mitochondrion, 10 (4), 393-401.