KWAS ALENDRONOWY: FORMUŁA, BUDOWA, WŁAŚCIWOŚCI I ZASTOSOWANIA - CHEMIA - 2026

Kwas alendronowy jest związek organiczny należący do klasy bisfosfonianów, zwłaszcza drugiej generacji; Są to te, które zawierają atomy azotu. Związek ten, podobnie jak reszta bisfosfonianów, wykazuje silną analogię strukturalną z nieorganicznym pirofosforanem (PPi).

Nieorganiczny pirofosforan jest produktem wielu reakcji syntezy w organizmie. Jest magazynowany w wielu tkankach organizmu i stwierdzono, że jego włączenie do kości reguluje ich zwapnienie i mineralizację. Kwas alendronowy, podobnie jak PPi i bisfosfoniany, ma duże powinowactwo do kryształów hydroksyapatytu w kości.

Z tego powodu jest przeznaczony jako lek do leczenia ich schorzeń, w tym osteoporozy. Na rynku farmaceutycznym jest pozyskiwany pod nazwą handlową Fosamax w postaci jonowej (trójwodzian alendronianu sodu), samodzielnie lub w połączeniu z witaminą D.

Dominującymi postaciami dawkowania są tabletki i tabletki powlekane. Jest syntetyzowany przez ogrzewanie GABA (kwas 4-aminomasłowy) z kwasem ortofosforowym (H ₃ PO ₃ ) w obojętnej atmosferze azotu. Trichlorek fosforu (PCL ₃ ) , a następnie dodaje się .

Po etapach dodawania wody, odbarwiania roztworu węglem drzewnym i rozcieńczania w metanolu otrzymuje się stały kwas alendronowy. Na koniec kwas zobojętnia się NaOH, otrzymując alendronian sodu.

Formuła

Skondensowany wzór cząsteczkowy kwasu alendronowego to C ₄ H ₁₃ NO ₇ P ₂ . Jednak jedyną informacją, jaką można z tego wyciągnąć, jest masa cząsteczkowa związku i liczba nienasyceń.

Struktura molekularna jest koniecznie konieczna do rozpoznania jego właściwości fizycznych i chemicznych.

Struktura

Górny obraz przedstawia strukturę molekularną alendronianu. Czerwone kule odpowiadają atomom tlenu, musztardy - atomom fosforu, szare - atomom węgla, białe - atomom wodoru, a niebieskie - azotowi.

Strukturę można przyrównać do zygzakowatej litery T, a jej sufit jest kluczem do tego, dlaczego związek jest uważany za bisfosfonian. PPi (O ₃ P ─ O ─ PO ₃ ) jest analogiczne do pułapu molekularnego T (O ₃ P ─ C (OH) ─ PO ₃ ), z tą różnicą, że centralny atom, który łączy grupy fosforanowe w Bisfosfoniany to węgiel bisfosfonowy.

Z kolei ten węgiel jest połączony z grupą hydroksylową (-OH). Z tego węgla wyłania się łańcuch alkilowy złożony z trzech jednostek metylenowych (–CH2 ─ ) zakończony grupą aminową ( ─ NH ₂ ).

Jest to grupa aminowa lub dowolny podstawnik z atomem azotu, odpowiedzialny za ten bisfosfonian należący do drugiej lub trzeciej generacji.

W alendronianach wszystkie kwaśne wodory (H ⁺ ) zostały podane do pożywki. Każda grupa fosforanowa uwalnia dwa H ⁺ , a ponieważ są dwie grupy, łącznie cztery H ⁺ mogą uwalniać kwas; Z tego powodu ma cztery stałe kwasowe (pka ₁ , pka ₂ , pka ₃ i pka ₄ ).

Dynamizm molekularny

Łańcuch alkilowy jest zdolny do obracania swoich pojedynczych wiązań, nadając cząsteczce elastyczność i dynamizm. Grupa aminowa może robić to samo w mniejszym stopniu. Jednak grupy fosforanowe mogą obracać tylko wiązanie P ─ C (jak dwie obracające się piramidy).

Z drugiej strony, te „wirujące piramidy” są akceptorami wiązań wodorowych i kiedy wchodzą w interakcję z innym gatunkiem lub powierzchnią cząsteczki, która dostarcza te wodory, spowalniają i powodują trwałe zakotwiczenie kwasu alendronowego. Taki efekt mają również oddziaływania elektrostatyczne (wywoływane np. Przez jony Ca ²⁺ ).

Tymczasem reszta T nadal się porusza. Grupa aminowa, wciąż wolna, oddziałuje ze środowiskiem, które ją otacza.

Nieruchomości

Kwas alendronowy jest białą substancją stałą, która topi się w temperaturze 234ºC, a następnie rozkłada w temperaturze 235ºC.

Jest bardzo słabo rozpuszczalny w wodzie (1 mg / l) i ma masę cząsteczkową około 149 g / mol. Ta rozpuszczalność wzrasta, jeśli występuje w postaci jonowej, alendronianu.

Jest to związek o silnym charakterze hydrofilowym, dzięki czemu jest nierozpuszczalny w rozpuszczalnikach organicznych.

Aplikacje

Znajduje zastosowanie w przemyśle farmaceutycznym. Jest dostępny w handlu pod nazwami Binosto (70 mg, tabletki musujące) i Fosamax (tabletki 10 mg i tabletki 70 mg podawane raz w tygodniu).

Jako lek niehormonalny pomaga w walce z osteoporozą u kobiet w okresie menopauzy. U mężczyzn działa na chorobę Pageta, hipokalcemię, raka piersi, raka prostaty i inne choroby związane z kośćmi. Zmniejsza to ryzyko możliwych złamań, zwłaszcza bioder, nadgarstków i kręgosłupa.

Jego wysoka selektywność względem kości pozwala na ograniczenie spożycia jego dawek. Z tego powodu pacjenci nie muszą przyjmować tabletki raz w tygodniu.

Mechanizm akcji

Kwas alendronowy jest zakotwiczony na powierzchni kryształów hydroksyapatytu tworzących kość. Grupa ─ OH węgla bisfosfonowego sprzyja interakcjom między kwasem a wapniem. Dzieje się to preferencyjnie w warunkach przebudowy kości.

Ponieważ kości nie są strukturami obojętnymi i statycznymi, lecz dynamicznymi, zakotwiczenie to wywiera wpływ na komórki osteoklastów. Komórki te przeprowadzają resorpcję kości, a osteoblasty są odpowiedzialne za jej budowę.

Gdy kwas jest już zakotwiczony w hydroksyapatycie, górna część jego struktury - w szczególności grupa -NH2 _- hamuje aktywność enzymu syntetazy pirofosforanu farnezylu.

Enzym ten reguluje szlak syntetycznego kwasu mewalonowego i dlatego bezpośrednio wpływa na biosyntezę cholesterolu, innych steroli i lipidów izoprenoidowych.

Ponieważ zmienia się biosynteza lipidów, hamowana jest również prenylacja białek, dlatego bez produkcji białek lipidowych niezbędnych do odnowienia funkcji osteoklastów kończą się ich obumieraniem (apoptoza osteoklastów).

W konsekwencji tego aktywność osteoklastów spada, a osteoblasty mogą pracować w budowie kości, wzmacniając ją i zwiększając jej gęstość.

Pochodne kwasu alendronowego

Aby otrzymać pochodną, ​​konieczne jest zmodyfikowanie struktury molekularnej związku poprzez szereg reakcji chemicznych. W przypadku kwasu alendronowego, możliwe modyfikacje są tylko te -NH ₂ i grup -OH (na węglu difosfonowego).

Jakie modyfikacje? Wszystko zależy od warunków syntezy, dostępności odczynników, skalowania, wydajności i wielu innych zmiennych.

Na przykład jeden z wodorów można zastąpić grupą R ─ C = O, tworząc w pochodnych nowe właściwości strukturalne, chemiczne i fizyczne.

Jednak celem takich pochodnych jest nic innego, jak uzyskanie związku o lepszej aktywności farmaceutycznej, który dodatkowo wykazuje mniej następstw lub niepożądanych skutków ubocznych u osób spożywających lek.

Bibliografia

1. Drake, MT, Clarke, BL i Khosla, S. (2008). Bisfosfoniany: mechanizm działania i rola w praktyce klinicznej. Postępowanie w klinice Mayo. Mayo Clinic, 83 (9), 1032–1045.
2. Turhanen, PA i Vepsäläinen, JJ (2006). Synteza nowych pochodnych kwasu (1-alkanoiloksy-4-alkanoiloaminobutylideno) -1,1-bisfosfonowego. Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2, 2. doi.org
3. DrugBank. (13 czerwca 2005). DrugBank. Pobrane 31 marca 2018 r.Z: drugbank.ca.
4. Marshall, H. (31 maja 2017). Kwas alendronowy. Pobrane 31 marca 2018 z: netdoctor .com
5. PubChem. (2018). Kwas alendronowy. Pobrane 31 marca 2018 z: pubchem.ncbi.nlm.nih.gov.
6. Wikipedia. (28 marca 2018). Kwas alendronowy. Pobrane 31 marca 2018 z: en.wikipedia.org.