DOMENA SH2: CHARAKTERYSTYKA, BUDOWA I FUNKCJE - BIOLOGIA - 2025

Domenę SH2 (SRC Homologia 2) jest wysoce konserwowana domena białka w rozwoju i w ponad 100 różnych białek, najlepiej widocznym src onkoproteiny, biorących udział w procesie transdukcji sygnałów w komórce.

Funkcją domeny jest wiązanie z fosforylowanymi sekwencjami tyrozyny na białkach docelowych; Związek ten wyzwala serię sygnałów, które regulują ekspresję genów. Domena ta została również znaleziona w enzymie fosfatazy tyrozynowej.

Domeny SH2 na ogół znajdują się razem z innymi domenami, które zostały związane ze szlakami przekazywania sygnałów. Jedną z najczęstszych interakcji jest połączenie z domeną SH2 i SH3, która wydaje się być zaangażowana w regulację interakcji z sekwencjami bogatymi w prolinę.

Białka mogą zawierać pojedynczą domenę SH2 lub więcej niż jedną, jak ma to miejsce w przypadku białka GAP i podjednostki p85 3-kinaz fosfoinozytolowych.

Domena SH2 była szeroko badana przez przemysł farmaceutyczny w celu wytwarzania leków zwalczających między innymi choroby, takie jak rak, alergie, choroby autoimmunologiczne, astma, AIDS, osteoporoza.

cechy

Domena SH2 składa się z około 100 aminokwasów połączonych z domenami katalitycznymi. Najbardziej oczywistym przykładem są enzymy kinazy tyrozynowej, które są odpowiedzialne za katalizowanie przeniesienia grupy fosforanowej z ATP do reszt aminokwasowych tyrozyny.

Ponadto, domeny SH2 opisano w domenach niekatalitycznych, takich jak crk, grb2 / sem5 i nck.

Domeny SH2 są obecne u wyższych eukariontów i sugeruje się, że pojawiają się one również u drożdży. Jeśli chodzi o bakterie, u Escherichia coli opisano moduł przypominający domeny SH2.

Białko src jest pierwszą odkrytą kinazą tyrozynową, która po zmutowaniu prawdopodobnie bierze udział w regulacji aktywności kinazy, a także w promowaniu interakcji tych białek z innymi składnikami w komórce.

Po odkryciu domen w białku scr, domenę SH2 zidentyfikowano w znacznej liczbie bardzo zróżnicowanych białek, w tym białkowych kinaz tyrozynowych i czynnikach transkrypcyjnych.

Struktura

Strukturę domeny SH2 odkryto za pomocą technik, takich jak dyfrakcja rentgenowska, krystalografia i NMR (jądrowy rezonans magnetyczny), znajdując wspólne wzorce w strukturze drugorzędowej badanych domen SH2.

Domena SH2 ma pięć wysoce konserwatywnych motywów. Domena ogólna składa się z rdzenia β arkuszy z małymi sąsiednimi częściami antyrównoległych arkuszy β, flankowanych przez dwie helisy α.

Reszty aminokwasów po jednej stronie liścia iw N-końcowym regionie αA biorą udział w koordynowaniu wiązania peptydów. Jednak pozostałe cechy białek są dość zróżnicowane między badanymi domenami.

W części końca węglowego reszta izoleucyny znajduje się na trzeciej pozycji i tworzy hydrofobową kieszeń na powierzchni domeny SH2.

Ważną cechą jest istnienie dwóch regionów, z których każdy ma określoną funkcję. Obszar między pierwszą helisą α a arkuszem β jest miejscem rozpoznawania fosfotyrozyny.

Podobnie, region między arkuszem β i α helisą końcowego węgla tworzy region odpowiedzialny za oddziaływanie z końcowymi resztami węgla fosfotyrozyny.

cechy

Funkcją domeny SH2 jest rozpoznawanie stanu fosforylacji reszt aminokwasowych tyrozyny. Zjawisko to ma kluczowe znaczenie w transdukcji sygnału, gdy cząsteczka znajdująca się poza komórką jest rozpoznawana przez receptor na błonie i przetwarzana wewnątrz komórki.

Transdukcja sygnału jest niezwykle ważnym zdarzeniem regulacyjnym, w którym komórka reaguje na zmiany w swoim środowisku zewnątrzkomórkowym. Proces ten zachodzi dzięki transdukcji zewnętrznych sygnałów zawartych w niektórych przekaźnikach molekularnych przez ich błonę.

Fosforylacja tyrozyny prowadzi do sekwencyjnej aktywacji interakcji białko-białko, co skutkuje zmianą ekspresji genów lub zmianą odpowiedzi komórkowej.

Białka zawierające domeny SH2 biorą udział w szlakach regulatorowych związanych z podstawowymi procesami komórkowymi, takimi jak rearanżacja cytoszkieletu, homeostaza, odpowiedzi immunologiczne i rozwój.

Ewolucja

Obecność domeny SH2 odnotowano w prymitywnym jednokomórkowym organizmie Monosiga brevicollis. Uważa się, że domena ta ewoluuje jako niezmienna jednostka sygnalizacyjna z początkiem fosforylacji tyrozyny.

Spekuluje się, że rodowe rozmieszczenie domeny służyło do kierowania kinaz na ich substraty. Zatem wraz ze wzrostem złożoności organizmów, domeny SH2 uzyskały w toku ewolucji nowe funkcje, takie jak allosteryczna regulacja domeny katalitycznej kinaz.

Implikacje kliniczne

Limfoproliferacyjny sprzężony z chromosomem X.

Niektóre zmutowane domeny SH2 zostały zidentyfikowane jako powodujące chorobę. Mutacje w domenie SH2 w SAP powodują chorobę limfoproliferacyjną sprzężoną z chromosomem X, co powoduje wysoki wzrost wrażliwości na niektóre wirusy, a tym samym niekontrolowaną proliferację limfocytów B.

Proliferacja występuje, ponieważ mutacja domen SH2 powoduje awarie w szlakach sygnałowych między komórkami B i T, prowadząc do infekcji wirusowych i niekontrolowanego wzrostu komórek B. Choroba ta charakteryzuje się wysoką śmiertelnością.

Agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X

Podobnie mutacje strutowe w domenie SH2 kinazy białkowej Brutona są odpowiedzialne za stan zwany agammaglobulinemią.

Stan ten jest powiązany z chromosomem X, charakteryzuje się brakiem komórek B i dramatycznym spadkiem stężenia immunoglobulin.

Zespół Noonan

Wreszcie mutacje w N-końcowym regionie domeny SH2 białkowej fosfatazy tyrozynowej 2 są przyczyną zespołu Noonan.

Ta patologia charakteryzuje się głównie chorobami serca, niskim wzrostem z powodu wolniejszego tempa wzrostu oraz nieprawidłowościami dotyczącymi twarzy i szkieletu. Ponadto stan ten może przedstawiać upośledzenie umysłowe i psychomotoryczne w jednej czwartej badanych przypadków.

Bibliografia

1. Berg, JM, Stryer, L. i Tymoczko, JL (2007). Biochemia. Odwróciłem się.
2. Filippakopoulos, P., Müller, S. i Knapp, S. (2009). Domeny SH2: modulatory aktywności niereceptorowej kinazy tyrozynowej. Current Opinion in Structural Biology, 19 (6), 643–649.
3. Kurochkina, N. (red.). (2015). Domeny Sh: struktura, mechanizmy i aplikacje. Skoczek.
4. Sawyer, TK (1998). Homologia Src - 2 domeny: Struktura, mechanizmy i odkrywanie leków. Peptide Science, 47 (3), 243–261.
5. Schlessinger, J. (1994). Białka sygnalizacyjne SH2 / SH3. Aktualna opinia w dziedzinie genetyki i rozwoju, 4 (1), 25–30.