CHOROBA CANAVAN: OBJAWY, PRZYCZYNY, LECZENIE - NEUROPSYCHOLOGIA - 2025

Choroby Canavana jest rzadką chorobą genetyczną, która pojawia się, ponieważ komórki nerwowe w mózgu i uszkodzenia nie mogą komunikować się ze sobą nawzajem . Choroba ta występuje w każdym społeczeństwie i grupie etnicznej, chociaż znacznie częściej występuje w populacji Żydów aszkenazyjskich i ich potomkach, gdzie choruje 1 na 6400-13,00 osób. Światowe rozpowszechnienie nie jest znane.

Ta choroba należy do grupy leukodystrofii. Ta kategoria obejmuje wszystkie zaburzenia genetyczne, w których otoczka mielinowa otaczająca aksony neuronów jest uszkodzona, a zatem nie ma dobrej komunikacji między neuronami.

Najczęstszą i jednocześnie najpoważniejszą postacią tej choroby jest noworodkowa lub niemowlęca. Ta postać choroby Canavan dotyka noworodków lub w pierwszych latach ich życia.

Dzieci, które cierpią na tę chorobę, nie mają żadnych problemów w pierwszych miesiącach życia, ale zaczynają kwitnąć między 3 a 5 miesiącem życia. Główne objawy wynikają z deficytu rozwoju, w którym dzieci mają problemy motoryczne, które uniemożliwiają im obracanie się, obracanie głowy lub siedzenie bez żadnego wsparcia.

Inne typowe objawy to osłabienie mięśni (hipotonia), nieprawidłowy rozwój głowy (makrocefalia) i drażliwość. W mniejszym stopniu mogą również mieć problemy z jedzeniem, drgawki i problemy ze snem.

Inną mniej powszechną postacią jest choroba Canavana, która zaczyna się w średnim dzieciństwie lub okresie dojrzewania. Dzieci i młodzież z tą chorobą mają problemy z rozwojem języka i zdolnościami motorycznymi, ale problemy te są często tak łagodne, że nie są identyfikowane jako objawy choroby Canavana.

Oczekiwana długość życia osób z chorobą Canavana jest bardzo zróżnicowana i różni się znacznie w zależności od czasu wystąpienia choroby.

Dzieci, które cierpią na postać noworodkową lub infantylną, przeważnie żyją zaledwie kilka lat, chociaż niektóre osiągają wiek dojrzewania i bardzo niewiele do dorosłości. Podczas gdy ci, którzy cierpią na młodocianą postać, mają normalną długość życia.

Objawy

Istnieją dwie dobrze zróżnicowane postacie choroby Canavana: początek noworodkowy lub niemowlęcy oraz początek w średnim dzieciństwie lub okresie dojrzewania.

Początek noworodka lub niemowlęcia

Objawy choroby Canavan występującej u noworodków lub w wieku dziecięcym są bardzo ciężkie, zwykle niezauważalne do 3-50 miesiąca życia i obejmują makrocefalię, utratę kontroli motorycznej głowy i deficyty rozwojowe. Deficyty rozwojowe stają się bardziej widoczne wraz z wiekiem dziecka.

Najpoważniejsze objawy to te związane z problemami motorycznymi, ponieważ dzieci nie są w stanie samodzielnie siedzieć ani wstawać, nie mogą chodzić ani mówić. Kiedy się starzeją, hipotonia może prowadzić do spastyczności.

Chociaż mają te wszystkie problemy motoryczne, mogą nauczyć się interakcji towarzyskich, uśmiechania się, wskazywania przedmiotów …

Niektóre dzieci cierpią również na atrofię wzrokową, która powoduje problemy ze wzrokiem, chociaż nadal potrafią wizualnie identyfikować przedmioty.

Wraz ze wzrostem objawów nasilają się, powodując problemy ze snem, drgawki i problemy z karmieniem. Dziecko staje się całkowicie zależne i potrzebuje pomocy w wykonaniu dowolnego zadania.

Oczekiwana długość życia tych dzieci jest dość krótka, większość umiera w ciągu kilku lat, chociaż niektóre żyją do wieku dojrzewania lub dorosłości.

Średnie dzieciństwo lub okres dojrzewania

Choroba Canavana rozpoczynająca się w średnim dzieciństwie lub w okresie dojrzewania jest łagodniejsza niż poprzednia. Objawy obejmują pewne trudności w rozwoju werbalnym i motorycznym.

Chociaż są one zwykle tak łagodne, że nie są identyfikowane jako objawy choroby Canavana, choroba ta jest zwykle diagnozowana po wykonaniu analizy moczu, ponieważ jednym z markerów jest wysokie stężenie kwasu N-acetyloasparaginowego (NAA , od angielskiego akronimu) w moczu.

Przyczyny

Ta choroba jest spowodowana mutacją w genie zwanym ASPA. Ten gen kontroluje enzym aspartoacylazę, który jest odpowiedzialny za degradację cząsteczek NAA.

Mutacja genu ASPA powoduje, że aspartoacylaza obniża jej skuteczność, więc nie będzie degradowała wystarczającej liczby cząsteczek NAA i będzie wysokie stężenie tej substancji. Im wcześniej ta mutacja wystąpi, tym gorsze efekty ma.

Chociaż funkcjonowanie cząsteczek NAA nie jest zbyt dobrze poznane, wydaje się, że biorą one udział w transporcie cząsteczek wody przez neurony, a nadmiar tej substancji zapobiega tworzeniu się nowej mieliny i niszczy już istniejącą. Powoduje to, że połączenia między neuronami nie działają prawidłowo i mózg nie może się normalnie rozwijać.

Ponadto choroba ta może być dziedziczona autosomalnie recesywnie. Tak więc, jeśli każdy członek pary jest nosicielem patogennego wariantu genu ASPA i decyduje się na dziecko, prawdopodobnie:

• Dziecko choruje w 25% przypadków.
• Dziecko jest nosicielem w 50% przypadków, ale nie ma problemów.
• Dziecko nie jest nawet nosicielem 25%.

Bardzo ważne jest, aby osoby należące do zagrożonej populacji, w tym przypadku potomkowie Żydów aszkenazyjskich, przed urodzeniem dziecka poddawały się analizie genetycznej w celu sprawdzenia, czy posiadają gen ASPA.

Leczenie

Leczenie zależy od postaci choroby i objawów, które każdy przedstawia.

Leczenie noworodkowej lub niemowlęcej choroby Canavana

Obecnie nie ma lekarstwa na chorobę Canavana, dlatego dostępne terapie koncentrują się na poprawie jakości życia pacjenta poprzez wspieranie, odżywianie i nawilżanie oraz zapobieganie i leczenie infekcji.

Zaleca się, aby dzieci otrzymały leczenie fizjoterapeutyczne w celu poprawy ich postawy i zdolności motorycznych, w celu uniknięcia i leczenia przykurczów i problemów z mięśniami, takich jak odleżyny. Mogą również uczestniczyć w programach terapeutycznych i edukacyjnych, aby poprawić swoje umiejętności komunikacyjne.

Leczenie lekami obejmuje leki przeciwpadaczkowe (AED), jeśli dziecko ma napady padaczkowe, acetazolamid (nazwa handlowa Diamox ^® ) w celu zmniejszenia ciśnienia śródczaszkowego oraz zastrzyki z toksyny botulinowej (Botox ^® ) w celu leczenia spastyczności, jeśli występuje.

Konieczne jest przeprowadzanie obserwacji co 6 miesięcy, aby sprawdzić, w jakim stanie jest dziecko i jak się rozwija.

Leczenie choroby Canavana w średnim dzieciństwie lub okresie dojrzewania

Osoby cierpiące na tę postać choroby mają znacznie łagodniejsze objawy, dlatego zazwyczaj potrzebują jedynie terapii poprawiającej język lub specjalnych programów edukacyjnych. Nie potrzebują żadnych leków.

Zalecane jest coroczne monitorowanie stanu dziecka.

Nowe terapie lecznicze

Skuteczność innych terapii jest obecnie badana zarówno na modelach ludzkich, jak i zwierzęcych.

Studia na ludziach

- Wektor niewirusowy

Badana jest skuteczność przeszczepu genów w mózgach dzieci z chorobą Canavana przy użyciu niewirusowego wektora.

Pierwsze wyniki pokazują, że ten typ przeszczepu jest dobrze tolerowany przez dzieci i powoduje pewne zmiany biochemiczne, radiologiczne i metaboliczne, ale nie jest przydatny do wyleczenia choroby, dlatego testy są nadal prowadzone (Leone i wsp.2000, Janson i wsp. do 2002).

- Wektor VAAV2

McPhee i in. (2006) prowadzą badanie, w którym zdrowy gen ASPA jest przeszczepiany w różne miejsca w organizmie dzieci, przy użyciu AAV2 jako wektora. W jednym z testów, w którym wzięło udział 10 dzieci-ochotników. U 3 z nich przeszczep zadziałał i zneutralizował przeciwciała, ale u żadnego z dzieci nie nastąpiła poprawa.

- cytrynian litu

Cytrynian litu może obniżać poziom stężenia NAA w mózgu, dlatego Assadi i wsp. (2010) postanowili przeprowadzić eksperyment, w którym przez 60 dni podawali cytrynian litu 6 osobom z chorobą Canavana.

Stężenia NAA stwierdzono w zwojach podstawy mózgu i istocie białej płata czołowego, chociaż nie stwierdzono poprawy klinicznej.

- Trioctan glicerolu

Brak enzymów aspartoacylazy prowadzi do niskiego poziomu octanu w mózgu, więc Mahavarao i jego zespół (2009) zdecydowali się podać trójoctan glicerolu dwóm pacjentom z chorobą Canavala, aby podnieść ich poziom octanów i sprawdzić, czy to wzrosło także poziomy aspartoacylazy.

Związek był dobrze tolerowany przez pacjentów, chociaż nie stwierdzono klinicznej poprawy. Obecnie prowadzą próby podawania większej ilości trójoctanu glicerolu.

Badania na zwierzętach

Jednym ze sposobów tworzenia modeli zwierzęcych, które reprezentują chorobę, jest tworzenie zwierząt, które mają nokaut. Te zwierzęta, zwykle myszy, są modyfikowane genetycznie w celu usunięcia lub zmiany genu, który został zmieniony w chorobie. W tym przypadku zmodyfikowanym genem jest gen ASPA.

Modele zwierzęce służą do lepszego zrozumienia choroby, zbadania jej biologicznych odpowiedników i weryfikacji skuteczności nowych metod leczenia.

Matalon i in. (2003) użyli myszy knockout do przetestowania skuteczności terapii genowej z AAV2 jako wektorem. Odkryli, że nastąpiła poprawa w osłonkach mielinowych, ale tylko w niektórych częściach, a nie w całym mózgu.

Zespół Surendrana we współpracy z Genzyme Corporation (2004) przetestował leczenie przeszczepu komórek macierzystych. Okazało się, że zostały wyprodukowane nowe oligodendrocyty, ale nie wystarczyło do odtworzenia wszystkich osłonek mielinowych.

Inny zespół przetestował terapię polegającą na zastąpieniu nieprawidłowo działających enzymów aspartocyklazy nowymi, które wstrzyknięto do otrzewnej myszy z knock-outem.

Krótkoterminowe wyniki pokazały, że enzymy były w stanie pokonać barierę krew-mózg (osiągając swój cel) i były w stanie znacznie obniżyć poziom NAA w mózgu. Chociaż wyniki te są obiecujące, konieczne jest badanie podłużne, aby zweryfikować skutki długoterminowe (Zano i in., 2011).

Diagnoza

Pierwsze oznaki, które ostrzegają lekarzy, że coś jest nie tak, to oznaki fizyczne, zwłaszcza hipotonia i makrocefalia.

Zwykle, jeśli te objawy są obserwowane, zwykle przeprowadza się badanie neurouobrazowe u dziecka, aby sprawdzić oznaki leukodystrofii, takie jak mniejsza gęstość istoty białej. Warto zauważyć, że ten test jest mniej skuteczny u dzieci z chorobą Canavana, która rozpoczyna się w średnim dzieciństwie lub w okresie dojrzewania.

Po stwierdzeniu leukodystrofii u dziecka przeprowadza się bardziej szczegółowe testy w celu wykluczenia innych chorób, takich jak:

• Sprawdź poziomy NAA za pomocą:
  • Badanie moczu.
  • Analiza płynu owodniowego (jeśli dziecko jeszcze się nie urodziło).
• Sprawdź aktywność enzymów acyklazy asparaginianowej poprzez:
  • Hodowle komórek skóry w celu sprawdzenia poziomu fibroblastów (chociaż ten test jest zawodny).
  • Poziomy tego enzymu w białych krwinkach i płytkach krwi.
  • Amniocyty (komórka płodowa), jeśli dziecko jeszcze się nie urodziło.

Ostatnim krokiem do potwierdzenia choroby byłoby wykonanie następującego badania genetycznego:

1. Sprawdza się, czy obecne są niektóre z patogennych wariantów genu ASPA (najbardziej znane to p.Glu285Ala, p.Tyr231Ter i p.Ala305Glu).
2. Jeśli występuje tylko jeden z tych wariantów lub żaden z nich nie jest obecny, przeprowadza się analizę sekwencjonowania.
3. Jeżeli w analizie sekwencjonowania nie zostanie znaleziony tylko jeden wariant lub żadnego, przeprowadza się analizę duplikacji i delecji.

Bibliografia

1. Assadi M, Janson C, Wang DJ, Goldfarb O, Suri N, Bilaniuk L, Leone P. Cytrynian litu zmniejsza nadmierny wewnątrzmózgowy asparaginian N-acetylu w chorobie Canavana. Eur J Paediatr Neurol. 2010; 14: 354–9.
2. Janson C, McPhee S, Bilaniuk L, Haselgrove J, Testaiuti M, Freese A, Wang DJ, Shera D, Hurh P, Rupin J, Saslow E, Goldfarb O, Goldberg M, Larijani G, Sharrar W, Liouterman L, Camp A , Kolodny E, Samulski J, Leone P.
3. Matalon, R. i Michals-Matalon, K. (2011). Choroba Canavan. W: R. Pagon, M. Adam, & H. Ardinger, GeneReviews (str. Internet). Seattle: University of Washington.
4. Narodowy Instytut Zdrowia, NIH. (21 czerwca 2016). Choroba Canavan. Uzyskane z Genetics Home Reference.
5. Zano S, Malik R, Szucs S, Matalon R, Viola RE. Modyfikacja aspartoacylazy do potencjalnego zastosowania w enzymatycznej terapii zastępczej w leczeniu choroby Canavana. Mol Genet Metab. 2011; 102: 176–80.