- Historia
- Struktura
- Synteza
- cechy
- Odbiorcy
- Zapalenie
- Inhibitory
- Powiązane choroby
- Zastosowanie kliniczne
- Przykłady prostaglandyn
- Bibliografia
W prostaglandyny znajdują się hormon - jak w przypadku produkcji substancji i miejscowego działania, bardzo krótkiego czasu, który składa się z polinienasyconych kwasów tłuszczowych i tlen, o szerokim zakresie silnych efektów fizjologicznych. Są wytwarzane przez większość eukariontów i prawie wszystkie narządy i typy komórek.
Prostaglandyny (w skrócie PG) swoją nazwę zawdzięczają temu, że po raz pierwszy zostały wyizolowane z prostaty owczej. Należą do rodziny niezbędnych nienasyconych kwasów tłuszczowych zwanych eikozanoidami, co nawiązuje do ich cechy polegającej na tym, że zawierają 20 atomów węgla (grecki rdzeń „eikosi”, używany do utworzenia tego terminu, oznacza dwadzieścia).
Źródło: Calvero.
Pomimo swojej wielofunkcyjności wszystkie prostaglandyny mają tę samą podstawową strukturę molekularną. Pochodzą z kwasu arachidonowego, który z kolei pochodzi z fosfolipidów w błonach komórkowych.
W razie potrzeby są one uwalniane, używane i rozkładane do nieaktywnych związków, a wszystko to bez migracji z tkanek, w których są syntetyzowane.
Prostaglandyny różnią się od hormonów tym, że: 1) nie są produkowane przez wyspecjalizowane gruczoły; oraz 2) nie mogą być przechowywane ani transportowane daleko od miejsca syntezy. Ten ostatni fakt wynika z faktu, że degradują się w ciągu kilku sekund. Czasami jednak nazywa się je autokoidami lub hormonami tkankowymi.
Historia
W 1930 r. R. Kurzrok i CC Lieb donieśli, że endometrium macicy człowieka rytmicznie kurczy się i rozluźnia po kontakcie z nasieniem. W 1935 r. US von Euler poinformował, że ten rodzaj skurczu był spowodowany działaniem nieznanego dotąd typu nienasyconych lipidów, które nazwał prostaglandynami.
W 1957 roku S. Bergström i J. Sjövall po raz pierwszy opisali syntezę kwasu arachidonowego i wyodrębnienie w jego krystalicznej postaci prostagandyny (PGF 2α ). W 1960 roku autorzy ci donieśli o oczyszczeniu drugiej prostaglandyny (PGE 2 ).
W latach 1962-1966 zespoły S. Bergströma (we współpracy z B. Samuelssonem) i DA van Dorp poinformowały, że dokonały syntezy PGE 2 z kwasu arachidonowego i wyjaśniły struktury krystaliczne PGF 2α i PGE 2 .
Odkrycia te pozwoliły na syntezę prostaglandyn w ilościach wystarczających do przeprowadzenia badań farmakologicznych. W 1971 roku JR Vane doniósł, że aspiryna i niesteroidowe leki przeciwzapalne hamują syntezę prostaglandyn.
Za badania nad prostaglandynami S. von Euler w 1970 r. Oraz S. Bergström, B. Samuelsson i R. Vane w 1982 r. Otrzymali Nagrodę Nobla w dziedzinie medycyny i fizjologii.
Struktura
Prostaglandyny pochodzą z hipotetycznego lipidu, zwanego kwasem prostanowym, zawierającego 20 atomów węgla, z których te o numerach od 8 do 12 tworzą pierścień cyklopentanowy, a te o numerach od 1 do 7 i od 12 do 20 tworzą odpowiednie łańcuchy równoległe (zwane R1 i R2), które zaczynają się od wspomnianego pierścienia.
Istnieje 16 lub więcej prostaglandyn, w większości oznaczonych akronimem PG, do którego dodano trzecią literę (A - I) oznaczającą podstawniki pierścienia cyklopentanowego oraz indeks dolny składający się z liczby oznaczającej ilość wiązań podwaja się w R1 i R2, a czasem także przez symbol oznaczający inne szczegóły konstrukcyjne.
Podstawnikami w pierścieniu cyklopentanu mogą być na przykład: A = α, β-nienasycone ketony (PGA); E = β-hydroksyketony (PGE); F = 1,3-diole (PGF). PGA - PGI to podstawowe grupy prostaglandyn.
W przypadku PGF 2 akronim wskazuje, że jest to prostaglandyna z grupy F z dwoma podwójnymi wiązaniami w R1 i R2. W przypadku PGF α α oznacza, że grupa OH węgla 9 znajduje się po tej samej stronie pierścienia cyklopentanu co R1, podczas gdy w przypadku PGF β β wskazuje na coś przeciwnego.
Synteza
Synteza prostaglandyn wzrasta w odpowiedzi na bodźce, które niszczą błony komórkowe, takie jak chemiczne środki drażniące, infekcje lub urazy mechaniczne. Proces ten wyzwalają mediatory zapalne, takie jak cytokiny i dopełniacz.
Hydroliza przez fosfolipazy 2 przyczyny fosfolipidów w błonie komórkowej w celu przekształcenia w kwas arachidonowy, prekursor większości eikozanoidów. Kataliza przez cyklooksygenazy (enzymy COX), zwane także syntetazami prostaglandyn H, przekształca kwas arachidonowy w PGH 2 .
Komórki ludzkie wytwarzają dwie izoformy cyklooksygenaz, COX-1 i COX-2. Mają one 60% homologii na poziomie aminokwasów i są podobne pod względem trójwymiarowej struktury, jednakże są kodowane przez geny z różnych chromosomów.
COX-1 i COX-2 katalizują dwa etapy reakcji: 1) utworzenie pierścienia cyklopentanowego i dodanie dwóch cząsteczek O 2 , z wytworzeniem PGG 2 ; 2) przekształcanie wodoronadtlenku grupy do grupy OH, z wytworzeniem PGH 2 . Pod działaniem innych enzymów PGH 2 jest przekształcana w inne prostaglandyny.
Pomimo katalizowania tych samych etapów reakcji, różnice w lokalizacji komórek, ekspresji, regulacji i wymaganiach substratowych między COX-1 i COX-2 decydują o tym, że każdy inicjuje syntezę strukturalnie i funkcjonalnie różnych prostaglandyn.
cechy
Ponieważ spektrum ich sposobów działania i skutków fizjologicznych jest bardzo szerokie, trudno jest sporządzić wyczerpującą i szczegółową listę funkcji prostaglandyn.
Ogólnie funkcje te można sklasyfikować na podstawie dwóch zaangażowanych enzymów COX (ostatnio podniesiono istnienie trzeciego enzymu COX).
COX-1 sprzyja trwałej syntezie prostaglandyn, niezbędnych do codziennej homeostazy organizmu, które modulują przepływ krwi, skurcz i rozluźnienie mięśni układu pokarmowego i oddechowego, temperaturę, proliferację błony śluzowej żołądka i jelit, czynność płytek krwi i antytrombogeneza.
COX-2 wspomaga przejściową syntezę prostaglandyn, niezbędną do ewentualnych procesów fizjologicznych lub do leczenia chorób lub uszkodzeń pourazowych, które modulują stan zapalny, gorączkę, ból, blizny, adaptację do stresu nerek, odkładanie się kości beleczkowej owulacja, łożysko, skurcze macicy i poród.
Odbiorcy
Aby spełniać swoje różnorodne funkcje, prostaglandyny muszą wiązać się ze specyficznymi receptorami (białkami powierzchniowymi, z którymi się wiążą) na komórkach docelowych. Sposób działania prostaglandyn jest prawdopodobnie mniej zależny od ich struktury molekularnej niż od tych receptorów.
We wszystkich tkankach ciała znajdują się receptory prostaglandyn. Chociaż receptory te mają wspólne cechy strukturalne, wykazują one specyficzność dla pierwotnych grup prostaglandyn.
Na przykład PGE 2 wiąże się z receptorami DP, EP 1, EP 2 , EP 3 i EP 4 ; PGI 2 łączy się z odbiornikiem IP; PGF 2 alfa wiąże się z receptorem FP; TXA 2 wiąże się z receptorem TP.
Prostaglandyny i te receptory działają w połączeniu z grupą cząsteczek regulatorowych zwanych białkami G, zdolnymi do przesyłania sygnałów przez błony komórkowe, co nazywa się transdukcją.
Dzięki złożonemu mechanizmowi molekularnemu białka G działają jak przełączniki, które można włączać i wyłączać.
Zapalenie
Cztery klasyczne objawy zapalenia to obrzęk, zaczerwienienie, wysoka temperatura i ból. Zapalenie jest odpowiedzią układu odpornościowego na urazy mechaniczne, czynniki chemiczne, oparzenia, infekcje i różne patologie. Jest to adaptacja, która normalnie pozwala tkankom leczyć i przywracać równowagę fizjologiczną.
Trwałe zapalenie może być związane z rozwojem uszkodzeń tkanek i narządów, zapaleniem stawów, rakiem oraz chorobami autoimmunologicznymi, sercowo-naczyniowymi i neurodegeneracyjnymi. Trzy prostaglandyny, konkretnie PGE 2 , PGI 2 i PGD 2 , odgrywają podstawową rolę w rozwoju i czasie trwania zapalenia.
PGE 2 to najliczniejsza i najbardziej zróżnicowana funkcjonalnie prostaglandyna. Jest bardzo interesujący, ponieważ bierze udział w czterech klasycznych objawach zapalenia.
Powoduje obrzęk, zaczerwienienie i podwyższoną temperaturę poprzez zwiększenie rozszerzenia tętnic i przepuszczalności naczyń. Wywołuje ból, ponieważ działa bezpośrednio na układ nerwowy.
PGI 2 jest silnym środkiem rozszerzającym naczynia krwionośne o dużym znaczeniu w regulacji homeostazy serca. Jest to najobficiej występująca prostaglandyna w płynie maziowym stawów z zapaleniem stawów. PGD 2 jest obecne zarówno w układzie nerwowym, jak i tkankach obwodowych. Obie prostaglandyny powodują ostry obrzęk i ból.
Inhibitory
Kwas acetylosalicylowy (AAC), czyli aspiryna, był sprzedawany od 1899 roku przez niemiecką firmę farmaceutyczną Bayer. W 1971 roku ustalono, że aspiryna działa poprzez hamowanie syntezy prostaglandyn.
AAC tworzy poprzez acetylację wiązanie kowalencyjne z miejscem aktywnym enzymów cyklooksygenazy (COX-1, COX-2). Ta reakcja jest nieodwracalna i generuje nieaktywny kompleks AAC-COX. W takim przypadku komórki muszą wyprodukować nowe cząsteczki COX, aby wznowić produkcję prostaglandyn.
Hamowanie produkcji prostaglandyn zmniejsza stan zapalny i powodowany przez nie ból. Jednak wpływa to również na inne ważne funkcje.
Prostaglandyny modulują regenerację błony śluzowej żołądka, która chroni żołądek przed jego własnymi kwasami i enzymami. Utrata integralności tej błony śluzowej może powodować pojawienie się wrzodów.
Oprócz AAC, wiele innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) działa poprzez hamowanie syntezy prostaglandyn poprzez inaktywację enzymów COX.
Kilka NLPZ (niektóre z ich nazw handlowych w nawiasach) w powszechnym użyciu to: acetaminofen lub paracetamol (Tylenol ® ), diklofenak (Voltaren ® ), etodolak (Lodine ® ), ibuprofen (Motrin ® ), indometacyna (Indocin ® ), ketoprofen ( Orudis ® ), meloksykam (Movimex ® ), naproksen (Naprosyn ® ), piroksykam (Feldene ® ).
Powiązane choroby
Zaburzenia w produkcji i działaniu prostaglandyn są związane z problemami reprodukcyjnymi, procesami zapalnymi, chorobami sercowo-naczyniowymi i rakiem.
Prostaglandyny są bardzo ważne w: 1) skurczach mięśni gładkich i stanach zapalnych, które mają wpływ na cykl menstruacyjny i poród; 2) odpowiedź immunologiczna, która wpływa na zagnieżdżenie komórki jajowej i utrzymanie ciąży; 3) napięcie naczyniowe, które wpływa na ciśnienie krwi w czasie ciąży.
Problemy reprodukcyjne spowodowane brakiem regulacji prostaglandyn obejmują bolesne miesiączkowanie, endometriozę, krwotok miesiączkowy, bezpłodność, poronienie i nadciśnienie ciążowe.
Prostaglandyny kontrolują procesy zapalne organizmu i skurcz oskrzeli. Kiedy stan zapalny trwa dłużej niż zwykle, może rozwinąć się reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie błony naczyniowej oka (zapalenie oka) i różne choroby alergiczne, w tym astma.
Prostaglandyny kontrolują homeostazę sercowo-naczyniową i aktywność komórek naczyniowych. Gdy aktywność prostaglandyn jest wadliwa, mogą wystąpić zawały serca, zakrzepica, trombofilia, nieprawidłowe krwawienie, miażdżyca tętnic i choroba naczyń obwodowych.
Prostaglandyny mają działanie immunosupresyjne i mogą aktywować czynniki rakotwórcze, sprzyjając rozwojowi raka. Nadekspresja enzymu COX-2 może przyspieszyć progresję guza.
Zastosowanie kliniczne
Prostaglandyny pojawiły się na scenie klinicznej w 1990 roku. Są niezbędne w leczeniu jaskry ze względu na ich potężną zdolność obniżania ciśnienia wewnątrzgałkowego.
Prostacyklina (PGF 2 ) jest najsilniejszym istniejącym inhibitorem agregacji płytek krwi. Rozbija również agregacje płytek krwi już obecne w układzie krążenia. Prostacyklina jest korzystna w leczeniu pacjentów z nadciśnieniem płucnym.
Syntetyczne PGE 1 i PGE 2 są używane do wywołania porodu. PGE 1 jest również stosowany w celu utrzymania otwartego przewodu tętniczego we wrodzonych wadach serca u dzieci.
Leczenie egzogennymi prostaglandynami może pomóc w przypadkach, gdy endogenna produkcja prostaglandyn jest niewystarczająca.
Przykłady prostaglandyn
PGE 2 to prostaglandyna obecna w wielu różnych tkankach, dlatego ma bardzo zróżnicowane funkcje. Bierze udział w odpowiedzi na ból, rozszerzaniu naczyń (chroni przed niedokrwieniem) i skurczem oskrzeli, ochronie żołądka (moduluje wydzielanie kwasu i przepływ krwi z żołądka), wytwarzaniu śluzu i gorączce.
W endometrium stężenie PGE 2 wzrasta w fazie lutealnej cyklu miesiączkowego, osiągając maksimum w okresie menstruacji, co wskazuje, że ta prostaglandyna odgrywa ważną rolę w płodności kobiet.
PGD 2 występuje w ośrodkowym układzie nerwowym i tkankach obwodowych. Ma właściwości homeostatyczne i zapalne. Bierze udział w kontrolowaniu snu i odczuwaniu bólu. Bierze udział w chorobie Alzheimera i astmie.
PGF 2 α występuje w mięśniach gładkich oskrzeli, naczyniach krwionośnych i macicy. Jest zaangażowany w skurcz oskrzeli i napięcie naczyniowe. Może powodować aborcje.
Tromboksany 2 i B 2 (TxA 2 , TxB 2 ) są prostaglandyny obecne w płytkach. Prostacyklina (PGF 2 ) to prostaglandyna obecna w śródbłonku tętniczym.
TxA 2 i TxB 2 są środkami zwężającymi naczynia krwionośne, które sprzyjają agregacji płytek krwi. PGF 2 jest odwrotnie. Homeostaza układu krążenia zależy od interakcji między tymi prostaglandynami.
Bibliografia
- Curry, SL 2005. Niesteroidowe leki przeciwzapalne: przegląd. Journal of the American Animal Hospital Association, 41, 298–309.
- Díaz-González, F., Sánchez-Madrid, F. 2015. NLPZ: uczenie się nowych sztuczek ze starych narkotyków. European Journal of Immunology, 45, 679–686.
- Golan, DE, Armstrong, EJ, Armstrong, AW 2017. Podstawy farmakologii: patofizjologiczne podstawy terapii lekowej. Wolters Kluwer, Filadelfia.
- Greeley, WJ 1987. Prostaglandyny i układ sercowo-naczyniowy: przegląd i aktualizacja. Journal of Cardiothoracic Anesthesia, 1, 331–349.
- Marks, F., Furstenberger, G. 1999. Prostaglandyny, leukotrieny i inne eikozanoidy - od biogenezy do zastosowania klinicznego. Wiley-VCH, Weinheim.
- Miller, SB 2006. Prostaglandyny w zdrowiu i chorobie: przegląd. Seminars in Arthritis and Rheumatism, 36, 37–49.
- Pace-Asciak, C., Granstrom, E. 1983. Prostaglandyny i substancje pokrewne. Elsevier, Amsterdam.
- Ricciotti, E., FitzGerald, GA 2011. Prostaglandyny i zapalenie. Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology, DOI: 10.1161 / ATVBAHA.110.207449.
- Silpa, SR 2014. Prostaglandyny i ich rodzaje. PharmaTutor, 2; 31–37.
- Voet, D., Voet, JG, Pratt, CW 2008. Podstawy biochemii - życie na poziomie molekularnym. Wiley, Hoboken.