ANAFILOTOKSYNY: RODZAJE, FUNKCJE I RECEPTORY - BIOLOGIA - 2025

W anafilatoksyny są fragmenty peptydowe o małej masie cząsteczkowej są generowane przez aktywacji układu dopełniacza. Są silnie hydrofilowe, mają strukturę alfa-helisy połączoną 3 mostkami dwusiarczkowymi.

Są aktywowane proteolitycznie przez cięcie w określonym miejscu, tworząc fragmenty a i b. Te peptydy wiążą się ze specyficznymi receptorami wyrażanymi na powierzchni komórek i wzmacniają różnorodne reakcje zapalne, działając jako aktywatory komórek.

Białko anafilotoksyny C5a. Autor: Jawahar Swaminathan i pracownicy MSD z Europejskiego Instytutu Bioinformatyki, źródło Wikimedia Commons.

Jego funkcje efektorowe obejmują chemotaksję, uwalnianie mediatorów stanu zapalnego oraz aktywację granulocytów, komórek tucznych i makrofagów. Ostatnio wykazano również, że anafilatoksyny powstają lokalnie w tkankach w wyniku obecności patogenów.

Rodzaje

Anafilotoksyny obejmują peptydy C3a, C5a i C4a. Są to fragmenty cięcia o niskiej masie cząsteczkowej (~ 10 kDa) łańcucha α składników dopełniacza C3, C4 i C5, odpowiednio, które są uwalniane podczas aktywacji dopełniacza.

Należy jednak zauważyć, że w przypadku C4a wykazano tylko, że wiąże się on ze swoim receptorem z niskim powinowactwem i nie zidentyfikowano żadnego specyficznego dla niego receptora.

Ze swojej strony C5a jest najsilniejszym z tych peptydów, to znaczy sprzyja zapaleniu i jest silnym chemo wabikiem neutrofili, makrofagów i monocytów.

Chociaż niższe kręgowce posiadają układy dopełniacza, o których sądzi się, że działają podobnie jak u ssaków, receptory anafilatoksyny nie zostały wcześniej scharakteryzowane u żadnych innych kręgowców poza ssakami.

cechy

Anafilotoksyny powstają w wyniku rozszczepienia enzymatycznego w trakcie aktywacji dopełniacza na drodze klasycznej, lektynowej lub alternatywnej.

W kaskadzie aktywacji dopełniacza cięcie C3 lub C5 przez konwertazy C3 lub C5 prowadzi do wytworzenia dużego fragmentu C3b lub C5b oraz małego fragmentu peptydowego C3a lub C5a.

C3b i C5b kontynuują kaskadę aktywacji dopełniacza na powierzchniach drobnoustrojów lub komórek, podczas gdy C3a i C5a są uwalniane w fazie płynnej, aby działać jako anafilatoksyny, które pośredniczą w różnych działaniach biologicznych.

Zwiększają przepuszczalność naczyń, stymulując skurcze mięśni gładkich i indukując uwalnianie histaminy z komórek tucznych i ziarnistości wydzielniczych z granulocytów i makrofagów.

Co więcej, C5a, jeden z najsilniejszych peptydów, jest silnym chemoatraktantem dla neutrofili i innych leukocytów.

Właściwości chemoatraktyczne nie zostały jeszcze przypisane C4a, podczas gdy wydaje się, że C3a celują głównie w eozynofile, komórki tuczne i hemopoetyczne komórki macierzyste, skurcz mięśni gładkich, zwiększoną przepuszczalność naczyń włosowatych krwi, a nawet wstrząs anafilaktyczny.

Podsumowanie szlaku aktywacji kaskady dopełniacza. Autor: Perhelion, źródło Wikimedia Commons.
.

Związek C5a i C3a z patogenezą

Chociaż stany zapalne, w których pośredniczą C5a i C3a, odgrywają ważną rolę w kontroli zakażeń, szereg badań klinicznych wykazało, że są one również związane z patogenezą różnych chorób zapalnych i autoimmunologicznych, takich jak posocznica, toczeń rumieniowaty układowy (SLE) , utrata ciąży, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych (APS), niedokrwienie i astma.

Tak więc zasugerowano, że atakowanie receptorów i / lub ligandów C5a i C3a może zmniejszyć niepożądane odpowiedzi zapalne, jak również uszkodzenie tkanki w pewnych stanach patologicznych. C5a i C3a mogą być skutecznymi celami terapeutycznymi.

Odbiorcy

Ogólnie anafilatoksyny wywierają większość czynności biologicznych poprzez wiązanie trzech powiązanych receptorów, to znaczy; receptor C3a, receptor C5a i receptor podobny do C5a, C5L2.

U ludzi zidentyfikowano trzy typy receptorów przezbłonowych, które pośredniczą w działaniach anafilatoksyn: C3aR, który specyficznie wiąże się z C3a; C5aR, który wiąże się z C5a; i C5L2, dla którego wszystkie trzy anafilatoksyny mogą być ligandami.

Pierwsze dwa receptory są sprzężone z regulatorowymi białkami G, podczas gdy wykazano, że receptor C5L2 nie łączy się ze szlakami sygnałowymi, w których pośredniczy białko G.

Dystrybucja tych receptorów nie ogranicza się do leukocytów. Są one również wyrażane w wielu typach komórek nieszpikowych, w tym w hepatocytach, komórkach nabłonka płuc, komórkach śródbłonka, astrocytach mózgu i komórkach mikrogleju.

W tych typach komórek mogą pośredniczyć w udziale anafilatoksyn w różnych naczyniowych, płucnych, regeneracyjnych i zwyrodnieniowych stanach neurologicznych.

Jeśli anafilatoksyny nie wiążą się ze swoimi receptorami, są szybko trawione przez karboksypeptydazy osocza, które usuwają C-końcową resztę argininy z każdego peptydu.

Pochodne argininy są nieaktywne lub mają aktywność 10 do 1000 razy mniejszą niż natywne peptydy.

Systemy dopełniacza u niższych kręgowców

Niższe kręgowce, takie jak gady, płazy i ryby, posiadają układy dopełniacza, które pod wieloma względami są uważane za funkcjonalnie podobne do systemów ssaków.

U niektórych z tych zwierząt wykazano ochronne odpowiedzi immunologiczne, w których pośredniczy dopełniacz, takie jak cytoliza i opsonizacja.

Ostatnio wykazano, że C3a osłonki Ciona intestinalis wykazuje aktywność chemotaktyczną wobec hemocytów osłonkowych, co sugeruje obecność receptora C3aR u tych zwierząt.

Z kolei protochordany mogą nie mieć C4a i C5a, więc uważa się, że u tych zwierząt nie ma klasycznego szlaku aktywacji dopełniacza, który wytwarza C4a, i szlaku litycznego, który generuje C5a.

Jednak ryby gnathostomiczne posiadają wszystkie znane szlaki aktywacji dopełniacza, a cząsteczki C3, C4 i C5 zostały zidentyfikowane u kilku gatunków ryb. Co ciekawe, ryby mają wiele izoform kilku składników dopełniacza, w tym C3, C2 / Bf, C4 i C5.

Chociaż sugerowano różne funkcje izoform C3, pozostaje do ustalenia, czy istnieją różne receptory dla tych izoform.

Bibliografia

1. Od Yang. Anafilatoksyny. Handbook of Biologically Active Peptides.pp.625-630 http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-12-385095-9.00085-3
2. Gennaro R, Simonic T, Negri A, Mottola C, Secchi C, Ronchi S, Romeo D. C5a fragment dopełniacza bydlęcego. Oczyszczanie, testy biologiczne, sekwencja aminokwasów i inne badania strukturalne. European Journal of Biochemistry. 1986; 155 (1): 77-86.
3. Holland CH, Lambris JD. Funkcjonalny receptor anafilatoksyny C5a u gatunku Teleost. The Journal of Immunology. 2004; 172 (1): 349–355.
4. Klos A, Tenner AJ, Johswich K, Ager R, Reis ES, Köhlc J. The Role of the Anaphylatoxins in Health and Disease. Immunologia molekularna. 2009; 46 (14): 2753–2766.
5. Ogata RT, Rosa PA, Zepf NE. Sekwencja genu mysiego składnika dopełniacza C4. The Journal of Biological Chemistry. 1989, 264 (28): 16565-16572.
6. Peng Q, Li K, Sacks SH, Zhou W. Rola anafilatoksyn C3a i C5a w regulacji wrodzonej i adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej. Cele leków przeciwzapalnych i alergicznych. 2009; 8 (3): 236-246.