BARBITURANY: CHARAKTERYSTYKA, MECHANIZM DZIAŁANIA I SKUTKI - ARTE - 2025

W barbiturany są grupą leków pochodzących od kwasu barbiturowego. Leki te działają uspokajająco na ośrodkowy układ nerwowy i mogą wywoływać różnorodne skutki mózgowe.

Działanie barbituranów na ośrodkowy układ nerwowy może powodować od łagodnej sedacji po całkowite znieczulenie. Wywołany efekt zależy w dużej mierze od dawki spożytego leku.

Chociaż głównym działaniem barbituranów jest uspokojenie, leki te są również stosowane jako leki przeciwlękowe, nasenne i przeciwdrgawkowe, ponieważ są one zdolne do wywoływania takich efektów na poziomie mózgu.

Podobnie barbiturany charakteryzują się działaniem przeciwbólowym na organizm, chociaż działanie to jest zwykle słabe i niezbyt trwałe, dlatego nie stosuje się ich zwykle do celów znieczulenia terapeutycznego.

Obecnie istnieją duże kontrowersje dotyczące roli barbituranów jako leków psychoterapeutycznych. Substancje te mają duży potencjał uzależnienia, zarówno fizycznego, jak i psychicznego, i generują dużą liczbę skutków ubocznych.

W rzeczywistości w ostatnich latach barbiturany zostały wyparte w leczeniu stanów takich jak lęk i bezsenność przez benzodiazepiny, ponieważ te ostatnie są bezpieczniejszymi lekami o wyższym wskaźniku skuteczności.

Historia

Barbiturany to rodzina leków, które pochodzą z kwasu barbiturowego, substancji, którą po raz pierwszy zsyntetyzował w 1864 roku niemiecki chemik Adolf von Baeyer.

Syntezę kwasu barbiturowego przeprowadzono poprzez połączenie mocznika (produkt otrzymywany z odchodów zwierzęcych) i kwasu malonowego (kwas pochodzący z jabłek). Z mieszaniny tych dwóch substancji uzyskano kwas, który Baeyer i jego współpracownicy nazwali kwasem barbiturowym.

Cząsteczka kwasu barbiturowego. Źródło: Arrowsmaster

Kwas barbiturowy w swoim pochodzeniu nie był substancją farmakologicznie czynną, więc nie był stosowany jako lek. Jednak po jego pojawieniu się wielu chemików zaczęło badać szeroką gamę pochodnych kwasu barbiturowego.

Początkowo nie stwierdzono wartości terapeutycznej pochodnych kwasu barbiturowego, aż w 1903 r. Dwaj niemieccy chemicy, Emil Fischer i Josef von Mering, odkryli w substancji właściwości uspokajające. W wyniku tego momentu substancję zaczęto sprzedawać pod nazwą Veronal.

Obecnie barbiturany są sprzedawane za pośrednictwem pentothalu, który służy do wywoływania znieczulenia, oraz pod nazwą fenobarbital jako lek przeciwdrgawkowy.

Jednak oba leki wyszły z użycia z powodu wysokiego uzależnienia spowodowanego ich spożyciem i ograniczonego zakresu korzystnych skutków, jakie wykazują barbiturany.

Mechanizm działania barbituranów

Barbiturany to substancje rozpuszczalne w tłuszczach, które łatwo rozpuszczają się w tłuszczu organizmu. Poprzez podanie do organizmu substancja trafia do krwiobiegu.

Będąc substancją psychoaktywną, barbiturany przemieszczają się przez krew do obszarów mózgu. Z łatwością przekraczają barierę krew-mózg i dostają się do określonych obszarów mózgu.

Na poziomie mózgu barbiturany charakteryzują się wielokrotnym działaniem na komórkę docelową, to znaczy na neurony.

Akcja na GABA

Po pierwsze, barbiturany wyróżniają się wiązaniem z receptorem gamma-aminobutowym (GABA), głównym neuroprzekaźnikiem hamującym w mózgu. W połączeniu z tymi receptorami barbiturany wytwarzają napływ wapnia, który powoduje hiperpolaryzację neuronu i blokuje impuls nerwowy.

W tym sensie barbiturany działają jako niespecyficzne depresory ośrodkowego układu nerwowego, wywołując efekty zarówno na poziomie przedsynaptycznym, jak i postsynaptycznym.

Obecnie nie jest znane specyficzne miejsce wiązania barbituranów na receptorze GABA. Jednak wiadomo, że różni się od benzodiazepin.

Fluamecenyl, konkurencyjny lek będący antagonistą benzodiazepin, nie wykazuje działania antagonistycznego wobec barbituranów. Fakt ten pokazuje, że obie substancje mają różne punkty wiązania.

Z drugiej strony, badania radiologiczne, w których GABA i benzodiazepiny znakowane barbituranami podawane są razem, wykazały, że te ostatnie zwiększają wiązanie z receptorem GABA.

Ta ostatnia obserwacja jest ważna, jeśli chodzi o uzasadnienie znacznego wzrostu toksyczności w przypadku łączenia barbituranów z innymi substancjami psychoaktywnymi.

Działanie na glutaminian

Barbiturany również wpływają na sposób działania glutaminianu; wiążą się z receptorami glutametergicznymi AMPA, NMDA i receptorami kainianu.

Rola glutaminianu na poziomie mózgu jest antagonistyczna w stosunku do GABA. Oznacza to, że zamiast hamować, pobudza funkcjonowanie ośrodkowego układu nerwowego.

W tym przypadku barbiturany działają selektywnie jako antagoniści receptorów AMPA i kainianu, dlatego działają również jako substancje depresyjne, zmniejszając pobudliwość glutaminianu.

Wzór strukturalny L-glutaminianu. Źródło: Jü

Kanały sodowe bramkowane napięciem przyczyniają się do depolaryzacji neuronu w celu generowania impulsów elektrycznych. W rzeczywistości niektóre badania pokazują, że aktywność barbituranów jest związana z tymi kanałami, powodując skurcze znacznie większe niż te uważane za terapeutyczne.

Na koniec należy zauważyć, że barbiturany wpływają na kanały potasowe bramkowane napięciem, które wpływają na repolaryzację neuronu. W tym sensie zaobserwowano, że niektóre barbiturany hamują kanały przy bardzo wysokich stężeniach, co powoduje wzbudzenie neuronu.

Ten czynnik dotyczący aktywności barbituranów może wyjaśniać silnie konwulsyjne działanie niektórych z tych leków, takich jak metoheksital.

Efekty Edytuj

Barbiturany charakteryzują się różnymi działaniami farmakologicznymi. Substancje te, ze względu na różne mechanizmy działania, nie wykonują pojedynczej aktywności na poziomie mózgu.

Leki przeciwpadaczkowe

Z jednej strony barbiturany są lekami przeciwpadaczkowymi dzięki działaniu przeciwdrgawkowemu, które wydaje się nie odzwierciedlać nieswoistej depresji, jaką generują w ośrodkowym układzie nerwowym.

Środki uspokajające lub przeciwlękowe

Z drugiej strony, chociaż barbiturany nie mają działania przeciwbólowego, powodują powstawanie substancji, które można stosować jako środki uspokajające lub przeciwlękowe. Chociaż w leczeniu lęku zostały one zastąpione przez benzodiazepiny, ponieważ są bezpieczniejsze i bardziej skuteczne.

W tym sensie barbiturany to leki, które są obecnie wskazane w leczeniu ostrych napadów padaczkowych spowodowanych epilepsją, cholerą, rzucawką, zapaleniem opon mózgowych, tężcem i toksycznymi reakcjami na miejscowe środki znieczulające i strychninę.

Jednak terapeutyczna przydatność barbituranów do leczenia ostrych napadów nie obejmuje wszystkich leków tego typu, a jedynym zalecanym barbituranem jest fenobarbital.

Inni

Z drugiej strony należy zauważyć, że barbiturany są dziś stosowane w leczeniu udarów i jako lek przeciwdrgawkowy u noworodków, ponieważ są skutecznymi lekami w takich przypadkach.

W rzeczywistości, w przeciwieństwie do tego, co dzieje się w leczeniu zaburzeń lękowych, gdzie benzodiazepiny pozostawiły barbiturany w stanie nieużywanym, fenobarbital jest lekiem pierwszego wyboru wśród neonatologów do celów przeciwdrgawkowych, spychając benzodiazepiny na dalszy plan.

Toksyczność barbituranów

Ocena szkód wynikających z używania narkotyków. Źródło: Nutt, David, Leslie A King, William Saulsbury, Colin Blakemore

Barbiturany to leki, które mogą być toksyczne na różne sposoby. Najważniejsze z nich to:

Podana dawka

Głównym czynnikiem toksycznym barbituranów jest ich ilość.

Na przykład w przypadku butabarbitalu dawka w osoczu wynosząca 2-3 g / ml wywołuje sedację, dawka w osoczu 25 wywołuje senność, a stężenie powyżej 30 ug / ml może wywołać śpiączkę.

Jednak nadmierne dawki dowolnego rodzaju barbituranów powodują śpiączkę i śmierć konsumenta.

Farmakokinetyka

Barbiturany są lekami silnie rozpuszczalnymi w tłuszczach, co może powodować gromadzenie się substancji w tkance tłuszczowej. Może to być źródłem toksyczności, gdy te rezerwy zostaną zmobilizowane.

Mechanizm akcji

Z toksykologicznego punktu widzenia barbiturany wywołują neurotoksyczność w wyniku wzrostu napływu wapnia do neuronu.

Barbiturany mogą działać na mitochondria neuronów, powodując zahamowanie, które doprowadziłoby do zmniejszenia syntezy ATP.

Interakcja

Wreszcie, barbiturany są induktorami enzymów, a więc są lekami zwiększającymi metabolizm leków, takich jak niektórzy antagoniści hormonów, leki przeciwarytmiczne, antybiotyki, antykoagulanty, kumaryna, leki przeciwdepresyjne, przeciwpsychotyczne, immunosupresyjne, kortykosteroidy i estrogeny.

Barbiturany a benzodiazepiny

Krajobraz barbituranów jako narzędzi farmakoterapii zmienił się radykalnie wraz z pojawieniem się benzodiazepin.

W rzeczywistości, zanim benzodiazepiny pojawiły się jako leki przeciwlękowe, barbiturany były głównymi lekami w leczeniu lęku i zaburzeń snu.

Jednak skutki uboczne, uzależnienie i niebezpieczeństwo, jakie niesie ze sobą spożywanie barbituranów, zmotywowały do ​​poszukiwania nowych farmakologicznych możliwości leczenia tego typu schorzeń.

W tym sensie benzodiazepiny są obecnie znacznie bezpieczniejszymi, skuteczniejszymi i odpowiednimi lekami do leczenia zaburzeń lękowych. Podobnie benzodiazepiny są obecnie częściej stosowane w leczeniu zaburzeń snu.

Główne różnice między tymi dwoma lekami są następujące:

Mechanizm akcji

Mechanizm działania barbituranów charakteryzuje się ich sprzężeniem z receptorami GABA, zwiększając wewnątrzkomórkowe wejście chloru, a także działaniem na glutaminian, zmniejszając jego aktywność.

Fakt ten wywołuje uspokojenie, euforię i inne zaburzenia nastroju. Ponadto niespecyficzne działanie depresyjne generowane przez barbiturany powoduje depresję oddechową, a spożywanie dużych dawek może powodować depresję sercowo-naczyniową i śmierć.

Mechanizm działania benzodiazepin charakteryzuje się specyficznym wiązaniem się z receptorami GABA, generowaniem kontrolowanego napływu chloru do neuronu oraz hiperpolaryzacją lub hamowaniem neuronów.

Stosowanie benzodiazepin w dawkach terapeutycznych również hamuje neurony poprzez nieznane mechanizmy niezwiązane z działaniem GABA. Główne działanie tych substancji to uspokojenie i rozluźnienie mięśni szkieletowych.

Podobnie, przedawkowanie benzodiazepin powoduje niewielki efekt hamujący na ośrodkowy układ nerwowy, co skutkuje bezpieczniejszymi lekami.

Wskazania

Obecnie barbiturany są wskazane tylko w leczeniu niektórych rodzajów napadów padaczkowych oraz jako leki przeciwdrgawkowe u noworodków.

Benzodiazepiny są lekami wskazanymi w leczeniu lęku i pobudzenia, chorób psychosomatycznych i majaczenia tremensalnego. Podobnie są stosowane jako leki zwiotczające mięśnie oraz leki przeciwdrgawkowe i uspokajające.

Skutki uboczne

Skutki uboczne spowodowane spożyciem barbituranów są zwykle rozległe i poważne. Leki te zwykle powodują zawroty głowy, utratę przytomności, dyzartrię, ataksję, paradoksalną stymulację z powodu odhamowania zachowania i depresję układu nerwowego, czynności oddechowej i układu sercowo-naczyniowego.

Natomiast skutki uboczne benzodiazepin są bardziej ograniczone i łagodne. Leki te mogą powodować zawroty głowy, utratę przytomności, ataksję, rozhamowanie behawioralne i zapalenie skóry.

Tolerancja i zależność

Spożycie barbituranów łatwo powoduje tolerancję i uzależnienie. Oznacza to, że organizm coraz częściej potrzebuje większych dawek, aby odczuć pożądane efekty, a co za tym idzie, do prawidłowego funkcjonowania potrzebuje spożycia substancji (uzależnienie).

Obraz uzależnienia od barbituranów jest podobny do obrazu przewlekłego alkoholizmu. Kiedy osoba uzależniona od barbituranów hamuje konsumpcję, zwykle doświadcza zespołu odstawienia charakteryzującego się drgawkami, hipertermią i urojeniami.

Z drugiej strony benzodiazepiny powodują uzależnienie tylko wtedy, gdy są zażywane przewlekle iw dużych dawkach. Podobnie jak w przypadku barbituranów, odstawienie benzodiazepin może wywołać wzorzec odstawienia podobny do chronicznego alkoholizmu.

Interakcje lekowe

Barbiturany wchodzą w interakcję z ponad 40 lekami ze względu na zmiany enzymatyczne, które wytwarzają w wątrobie. W przeciwieństwie do tego benzodiazepiny działają sumarycznie tylko z alkoholem.

Bibliografia

1. Asano T, Ogasawara N. Chloride-zależna stymulacja wiązania receptorów GABA i benzodiazepin przez barbiturany. Brain Res 1981; 255: 212-216.
2. Chang, Suk Kyu.; Hamilton, Andrew D. (1988). „Molekularne rozpoznawanie biologicznie interesujących substratów: synteza sztucznego receptora dla barbituranów wykorzystującego sześć wiązań wodorowych”. Journal of American Chemical Society. 110 (4): 1318-1319.
3. Neal, MJ (luty 1965). »Działanie przeciwbólowe barbituranów u myszy». British Journal of Pharmacology and Chemioterapia. 24 (1): 170–177.
4. Neuroscience for Kids - Barbiturates ». Zarchiwizowane od oryginału w dniu 16 czerwca 2008 r. Źródło: 2008-06-02.
5. Vesce DG Nicholls WH Soine S. Duan et. do CM Anderson, BA Norquist. Barbiturany wywołują depolaryzację mitochondriów i nasilają ekscytotoksyczną śmierć neuronów. czasopismo neuroscience, listopad 2002; 22 (21): 9203–9209.
6. Teichberg VI, Tal N., Goldberg O. and Luini A. (1984) Barbiturates, alcohols and the CNS excitatory neurotransmission: specific effects on the kainate and quisqualate receptotrs. Brain Res., 291, 285–292.