CHOROBY MITOCHONDRIALNE: OBJAWY, PRZYCZYNY, LECZENIE - NEUROPSYCHOLOGIA - 2026

Te choroby mitochondrialne są bardzo niejednorodną grupę zaburzeń powstałych na skutek dysfunkcji mitochondrialnego łańcucha oddechowego. Są wynikiem spontanicznych lub dziedzicznych mutacji w DNA mitochondrialnym lub DNA jądrowym.

Mutacje te prowadzą do zmiany funkcji białek lub cząsteczek RNA (kwasu rybonukleinowego), które normalnie znajdują się w mitochondriach. Mitochondrialny łańcuch oddechowy składa się z pięciu kompleksów (I, II, III, IV i V) i dwóch cząsteczek, które działają jako ogniwo; koenzym Q i cytochrom c.

Mitochondria

Szeroki zakres zmian w mitochondrialnym metabolizmie oksydacyjnym stwarza warunki niejednorodne określane mianem chorób mitochondrialnych. Aby jednak lepiej zrozumieć, z czego składają się te zaburzenia, musimy wiedzieć, czym są mitochondria.

Związek między chorobami mitochondrialnymi a mitochondrialnymi

Mitochondria to organelle cytoplazmatyczne zaangażowane w fosforylację oksydacyjną. Są odpowiedzialne za wytwarzanie ponad 90% energii potrzebnej organizmowi do podtrzymania życia i wspierania wzrostu.

Kiedy mitochondria zawodzą, w komórce wytwarzane jest coraz mniej energii, co powoduje uszkodzenie, a nawet śmierć komórki. Jeśli proces ten powtórzy się w całym organizmie, kompletne systemy zaczną zawodzić, a życie osoby cierpiącej na to może być poważnie zagrożone.

Choroba dotyka głównie dzieci, ale początek choroby u dorosłych staje się coraz częstszy.

Wiadomo, że każda ludzka komórka zawiera tysiące kopii mitochondrialnego DNA. Po urodzeniu zwykle wszystkie są identyczne, co nazywa się homoplazmą. Natomiast osoby z zaburzeniami mitochondrialnymi mogą zawierać w każdej komórce mieszaninę DNA mitochondrialnego typu dzikiego i zmutowanego, co nazywa się heteroplazmą.

Podczas gdy niektóre zaburzenia mitochondrialne dotyczą tylko jednego narządu, wiele innych zaburzeń mitochondrialnych obejmuje wiele układów narządów i często ma cechy neurologiczne i miopatyczne. Zaburzenia mitochondrialne mogą wystąpić w każdym wieku.

Rozpowszechnienie

Pod względem rozpowszechnienia, zaburzenia mitochondrialne są częstsze niż wcześniej sądzono, do tego stopnia, że ​​są jednymi z najczęstszych dziedzicznych zaburzeń metabolicznych.

Na podstawie dostępnych danych ostrożnie szacuje się częstość występowania chorób mitochondrialnych na poziomie 11,5 na 100 000 mieszkańców.

Najczęstsze choroby mitochondrialne

Ponieważ mitochondria pełnią tak wiele różnych funkcji w różnych tkankach, istnieją dosłownie setki chorób mitochondrialnych. Każde zaburzenie wywołuje szereg objawów i oznak, które mogą być mylące dla pacjentów i lekarzy na wczesnych etapach diagnozy.

Ze względu na złożoną interakcję między setkami genów i komórek, które muszą współpracować, aby nasza maszyneria metaboliczna działała sprawnie, cechą charakterystyczną chorób mitochondrialnych jest to, że identyczne mutacje mitochondrialnego DNA mogą powodować nieidentyczne choroby.

Tak więc niektóre z najczęstszych zespołów i oznak patologii mitochondrialnej są następujące:

• Zespół Alpersa-Huttenlochera: charakteryzuje się hipotonią, drgawkami i niewydolnością wątroby.
• Zespół neuropatii atoksycznej: charakteryzuje się padaczką, dyzartrią i / lub miopatią.
• Przewlekła postępująca oftalmoplegia zewnętrzna (CPEO): objawia się oftalmoplegią zewnętrzną, obustronnym opadaniem powieki i łagodną miopatią proksymalną.
• Zespół Kearnsa-Sayre'a (KSS): postępująca oftalmoplegia zewnętrzna występująca przed 20 rokiem życia, retinopatia barwnikowa, ataksja, miopatia, dysfagia, cukrzyca, niedoczynność przytarczyc, demencja.
• Zespół Pearsona: niedokrwistość syderoblastyczna w dzieciństwie, pancytopenia, zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki, wady kanalików nerkowych.
• Miopatia dziecięca i kwasica mleczanowa: hipotonia w pierwszym roku życia, trudności w karmieniu i oddychaniu. Forma śmiertelna może być związana z kardiomiopatią i / lub zespołem Toni-Fanconi-Debre.
• Zespół Leigha: objawy encefalopatii móżdżkowej i pnia mózgu o wczesnym początku, choroba neurologiczna w wywiadzie matki lub zespół Leigha.
• Zespół zubożenia mitochondrialnego DNA (MDS): Początek w dzieciństwie i charakteryzujący się osłabieniem mięśni i / lub niewydolnością wątroby.
• Osłabienie neurogenne z ataksją i barwnikowym nieżytem nosa (NARP): neuropatia obwodowa z początkiem w wieku dorosłym lub późnym dzieciństwie, ataksja, retinopatia barwnikowa.
• Encefalomiopatia mitochondrialna z kwasicą mleczanową i epizodami udaru mózgu (zespół MELAS): epizody symulujące incydenty naczyniowo-mózgowe przed 40 rokiem życia, napady padaczkowe i / lub demencję i kwasicę mleczanową.
• Miokloniczna miopatia padaczkowa z ataksją czuciową (MEMSA): charakteryzuje się miopatią, napadami drgawkowymi i ataksją móżdżkową.
• Padaczka miokloniczna z postrzępionymi czerwonymi włóknami (Merrf ): mioklonie , drgawki, ataksja móżdżkowa, miopatia, demencja, zanik nerwu wzrokowego i spastyczność.
• Mitrochondrial Neurogastrointestinal Encefalopathy (MNGIE): początek przed 20 rokiem życia, postępująca oftalmoplegia zewnętrzna, opadanie powieki, osłabienie kończyn i problemy trawienne, między innymi.
• Dziedziczna neuropatia nerwu wzrokowego Lebera (Lhon): obustronne podostre, bezbolesne zaburzenia widzenia. Średni wiek zachorowania to 24 lata. Częściej występuje u kobiet niż u mężczyzn, przy stosunku 4: 1. Charakteryzuje się dystonią i zespołami preekscytacji serca.

Objawy

Objawy chorób mitochondrialnych są bardzo zróżnicowane i zależą między innymi od miejsca uszkodzenia.

Niektóre zaburzenia mitochondrialne wpływają na pojedynczy narząd, ale większość dotyczy wielu układów. Dlatego do najczęstszych ogólnych objawów choroby mitochondrialnej należą:

• Wada wzrostu
• Opóźnienie psychomotoryczne
• Opadanie powiek
• Oftalmoplegia zewnętrzna
• Zaburzenia oka
• Proksymalna miopatia
• Ćwicz nietolerancję
• Hipotonia centralna lub obwodowa
• Kardiomiopatia
• Głuchota czuciowo-nerwowa,
• Zanik wzrokowy
• Retinopatia barwnikowa
• Cukrzyca Mellitus
• Zaburzenia żołądkowo-jelitowe
• Zespół złego wchłaniania
• Zaburzenia endokrynologiczne
• Zaburzenia hematologiczne

Objawy związane z ośrodkowym układem nerwowym często się zmieniają i obejmują:

• Encefalopatia
• Drgawki
• Demencja
• Migrena
• Epizody podobne do udaru
• Ataksja
• Spastyczność

Przyczyny

Zaburzenia mitochondrialne mogą być spowodowane defektami DNA jądrowego lub DNA mitochondrialnego. Jądrowe defekty genetyczne mogą być dziedziczone w sposób autosomalny dominujący lub autosomalny recesywny. Defekty mitochondrialnego DNA są przenoszone drogą dziedziczenia po matce.

Delecje mitochondrialnego DNA generalnie występują de novo i dlatego powodują chorobę tylko u jednego członka rodziny.

Ojciec osoby dotkniętej chorobą nie jest zagrożony patogennym wariantem mitochondrialnego DNA, ale matka osoby dotkniętej chorobą ma na ogół patogenną odmianę mitochondrialną i może mieć objawy lub nie.

Diagnostyka chorób mitochondrialnych

Przy ponad 1000 genów jądrowych kodujących białka mitochondrialne diagnostyka molekularna może być trudna.

Z tego powodu rozpoznanie chorób mitochondrialnych opiera się na podejrzeniu klinicznym, na które wskazują dane z wywiadu, badania przedmiotowego oraz wyniki ogólnych badań uzupełniających. Później przeprowadza się specyficzne testy na dysfunkcję mitochondriów.

Badania zwykle niezbędne w procesie badania choroby obejmują:

• Badanie dna oka, które pozwala zajrzeć do gałki ocznej w celu zdiagnozowania choroby.
• Elektroencefalografia (EEG).
• Słuchowe potencjały wywołane, somatosensoryczne potencjały i wzrokowe potencjały wywołane.
• Elektromiogram (EMG).
• Badania elektrroneurograficzne, a także testy neuroobrazowe, takie jak tomografia komputerowa mózgu, a zwłaszcza obrazowanie rezonansu magnetycznego mózgu (MRI), spektroskopowe MRI mogą być bardzo przydatne.

Na przykład stwierdzono, że obustronne hiperintensywne sygnały w jądrach podstawnych są typowe dla zespołu Leigha.

Zmiany zawałowe w tylnych półkulach mózgu są obecne w zespole MELAS, podczas gdy rozproszone nieprawidłowe sygnały z istoty białej mózgu są wizualizowane w zespole Kearn-Sayre.

Zwapnienia zwojów podstawy mózgu są powszechne w MELAS i zespole Kearn-Sayre.

Wstępne badanie metaboliczne

Zazwyczaj przeprowadza się również wstępne badanie metaboliczne, aby później przeprowadzić diagnostyczne testy potwierdzające, takie jak badania morfologiczne i histoenzymatyczne, mikroskopia elektronowa, badania biochemiczne i badania genetyczne mające na celu wykazanie zmian w mitochondrialnym DNA, aw przyszłości także w DNA jądrowym.

Badanie genetyczne

Jeśli chodzi o badanie genetyczne, stwierdzono, że u niektórych osób obraz kliniczny jest charakterystyczny dla określonego zaburzenia mitochondrialnego, a diagnozę można potwierdzić poprzez identyfikację patogennego wariantu mitochondrialnego DNA.

Zamiast tego u większości osób tak nie jest i potrzebne jest bardziej ustrukturyzowane podejście, obejmujące badanie wszystkiego, od historii rodziny, badań krwi i / lub stężenia mleczanu w płynie mózgowo-rdzeniowym po badania neuroobrazowe, ocenę serca, oraz genetyczne testy molekularne.

Badania kliniczne

Wreszcie, u wielu osób, u których genetyczne testy molekularne nie dostarczają zbyt wielu informacji lub nie mogą potwierdzić diagnozy, można przeprowadzić różnorodne badania kliniczne, takie jak biopsja mięśni pod kątem funkcji łańcucha oddechowego.

Leczenie

Nie ma specyficznego leczenia chorób mitochondrialnych. Leczenie chorób mitochondrialnych jest w dużej mierze wspomagające, paliatywne i może obejmować wczesną diagnostykę i leczenie cukrzycy, rytmu serca, korekcję opadania powieki, wymianę soczewek wewnątrzgałkowych w przypadku zaćmy oraz implantację ślimaka w przypadku niedosłuch odbiorczy.

Środki ogólne

Ogólne środki obejmują:

1. Unikanie stresu cieplnego (gorączka lub niskie temperatury)
2. Unikaj intensywnych ćwiczeń fizycznych. Ćwiczenia aerobowe mogą jednak poprawić pojemność energetyczną mięśni.
3. Unikanie leków hamujących mitochondrialny łańcuch oddechowy (fenytoina, barbiturany) oraz inhibitorów mitochondrialnej syntezy białek (chloramfenikol, tetracykliny) lub metabolizmu karnityny (kwas walproinowy).

Środki farmakologiczne

Wśród środków farmakologicznych są:

• Koenzym Q10 (ubichinon): silny przeciwutleniacz, który przenosi elektrony z kompleksów I i II do cytochromu C.
• Idebenone: podobny do CoQ10. Przekracza barierę krew-mózg i działa antyoksydacyjnie.
• Witaminy: jak ryboflawina i bursztynian sodu. Leczenie witaminami K i C poprawia fosforylację oksydacyjną. W przypadku niektórych zmian w mitochondrialnym łańcuchu oddechowym odnotowano pojedyncze obserwacje poprawy klinicznej po podaniu tiaminy, niacynamidu i ryboflawiny, ponieważ działają one jako kofaktory w mitochondrialnym łańcuchu transportu elektronów. Kwas liponowy może być również skuteczny poprzez zwiększanie komórkowej syntezy ATP oraz ułatwianie utylizacji i utleniania glukozy.
• Kortykosteroidy i inhibitory monoaminooksydazy: mogą być skuteczne, ponieważ hamują peroksydację i chronią błony śluzowe.
• L-karnityna: poprawia osłabienie mięśni, kardiomiopatię i czasami encefalopatię.
• L-Tryptofan: może czasami poprawić mioklonie i wentylację u niektórych pacjentów z MERRF.
• Dichlorooctan sodu: hamuje wątrobową syntezę glukozy i stymuluje jej wykorzystanie przez tkanki obwodowe, poprawiając metabolizm oksydacyjny mózgu. Powinien być stosowany w połączeniu z tiaminą.

Prognoza

Choroby mitochondrialne zwykle stanowią procesy zwyrodnieniowe, chociaż w niektórych przypadkach mogą mieć przewlekły stacjonarny przebieg, w postaci nawracających objawów neurologicznych, a nawet wykazywać spontaniczną poprawę aż do wyzdrowienia, jak to ma miejsce w przypadku łagodnego niedoboru COX.

Rokowanie jest zwykle lepsze w przypadku czystych postaci miopatycznych niż encefalopatycznych. Choroba u dzieci jest zwykle bardziej agresywna niż u osób, u których objawia się jako dorośli.

Leczenie generalnie nie prowadzi do więcej niż spowolnienia naturalnego procesu, z pewnymi wyjątkami, wśród których są pierwotne procesy niedoboru CoQ10 lub karnityny.

Bibliografia

1. Chinnery, PF (2014). Przegląd zaburzeń mitochondrialnych. Recenzje genów,
2. Arpa, J., Cruz-Martinez, A., Campos, Y., Gutierrez-Molina, M., et al. (2003). Występowanie i progresja chorób mitochondrialnych: badanie 50 pacjentów. Nerw mięśniowy, 28, 690–695.
3. Eirís, J., Gómez, C., Blanco, MO & Castro, M. (2008). Choroby mitochondrialne. Protokoły diagnostyki terapeutycznej AEP: Pediatric Neurology, 15, 105-112.