MAKROLIDY: MECHANIZM DZIAŁANIA, KLASYFIKACJA I SKUTKI - MEDYCYNA - 2026

Te makrolidy są grupą leków przeciwdrobnoustrojowych, które działają przez zapobieganie powstawaniu białek bakteryjnych. W większości organizmów działanie to hamuje rozwój bakterii; jednak w wysokich stężeniach może powodować śmierć komórki.

Po raz pierwszy opisane w 1952 roku, kiedy McGuire i jego zespół odkryli erytromycynę, stały się jedną z najczęściej stosowanych grup antybiotyków na świecie. XX wieku opracowano pierwsze syntetyczne makrolidy - takie jak azytromycyna i klarytromycyna - głównie do podawania doustnego.

Erytromycyna, podobnie jak wiele innych antybiotyków, została wyizolowana z bakterii Saccharopolyspora erythraea. Znana wcześniej jako Streptomyces erythraeus, jest bakterią obecną w glebie, której cytochor P450 jest odpowiedzialny za syntezę antybiotyku w procesie częściowej hydroksylacji.

Mechanizm akcji

Makrolidy działają na poziomie rybosomów, a konkretnie na podjednostkę 50S, blokując jej działanie. W ten sposób hamują syntezę białek wrażliwych mikroorganizmów bez wpływu na rybosomy ssaków. Efekt ten zapobiega rozwojowi bakterii.

Ze względu na mechanizm działania makrolidy są uważane za antybiotyki bakteriostatyczne. Jednak w zależności od dawki i wrażliwości bakterii mogą one działać bakteriobójczo. Należy zauważyć, że makrolidy mają wpływ tylko na komórki replikujące lub w fazie wzrostu.

Ważną cechą makrolidów jest ich zdolność do koncentracji w makrofagach i komórkach polimorfojądrowych. Z tego powodu są antybiotykami z wyboru w przypadku bakterii wewnątrzkomórkowych lub atypowych zarazków. Ponadto mają przedłużone działanie postantybiotyczne i można je stosować w wygodnych dawkach.

Efekt immunomodulujący

Opisano wiele aktywności biologicznych makrolidów, w tym zdolność do modulowania procesów zapalnych.

Fakt ten doprowadził do wskazania ich również do leczenia stanów zapalnych, w których pośredniczą neutrofile, w wielu chorobach układu oddechowego z rozlanym zapaleniem oskrzelików lub mukowiscydozą.

Wydaje się, że te działania immunomodulujące działają na różne sposoby. Jeden z nich jest związany z hamowaniem fosforylacji zewnątrzkomórkowej i aktywacją jądrowego czynnika Kapa-B, przy czym oba te działania mają działanie przeciwzapalne.

Ponadto jego obecność wewnątrzkomórkowa została powiązana z regulacją aktywności immunologicznej samej komórki.

Głównym problemem związanym ze stosowaniem makrolidów jako immunomodulatorów jest oporność bakterii. Naukowcy pracują obecnie nad stworzeniem nieantybiotykowego makrolidu, który miałby być stosowany wyłącznie jako modulator odporności bez ryzyka wystąpienia oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe.

Klasyfikacja

Zgodnie z jego strukturą chemiczną

Ze względu na strukturę chemiczną, w której dla wszystkich makrolidów występuje wspólny makrocykliczny pierścień laktonowy, istnieje klasyfikacja uwzględniająca liczbę atomów węgla obecnych w tym pierścieniu.

14 atomów węgla

- Erytromycyna.

- Klarytromycyna.

- telitromycyna.

- Dirithromycin.

15 atomów węgla

- Azytromycyna.

16 atomów węgla

- Spiramycyna.

- Midekamycyna.

Zgodnie z jego pochodzeniem

Niektóre publikacje oferują inną klasyfikację makrolidów na podstawie ich pochodzenia. Chociaż nie są powszechnie akceptowane, poniższe informacje są cenne:

Naturalne pochodzenie

- Erytromycyna.

- miokamycyna.

- Spiramycyna.

- Midekamycyna.

Pochodzenie syntetyczne

- Klarytromycyna.

- Azytromycyna.

- roksytromycyna.

Według pokoleń

Trzecia klasyfikacja porządkuje makrolidy według pokoleń. Opiera się na strukturze chemicznej oraz właściwościach farmakodynamicznych i farmakokinetycznych.

Pierwsza generacja

- Erytromycyna.

Drugie pokolenie

- Josamycyna.

- Spiramycyna.

- miokamycyna.

Trzecia generacja

- Azytromycyna.

- roksytromycyna.

- Klarytromycyna.

Czwarta generacja (ketolidy)

- telitromycyna.

- Cetromycyna.

Niektórzy autorzy traktują ketolidy jako grupę oprócz antybiotyków, choć najbardziej rygorystyczni uważają, że jest to ważna modyfikacja makrolidów, ponieważ zachowuje ten sam oryginalny pierścień i mechanizm działania.

Najważniejszą różnicą między macierzystymi makrolidami a ketolidami jest spektrum działania. Makrolidy do trzeciego pokolenia mają większą aktywność przeciwko Gram-dodatnim; zamiast tego ketolidy są skuteczne przeciwko bakteriom Gram-ujemnym, zwłaszcza Haemophilus influenzae i Moraxella catarrhalis.

Niekorzystne skutki

Większość makrolidów ma te same reakcje uboczne, które, choć rzadkie, mogą być niewygodne. Najważniejsze z nich opisano poniżej:

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Mogą objawiać się nudnościami, wymiotami lub bólem brzucha. Występuje częściej w przypadku podawania erytromycyny i przypisuje się jej działaniom prokinetycznym.

Opisano kilka przypadków zapalenia trzustki po podaniu erytromycyny i roksytromycyny, związanych ze spastycznym działaniem na zwieracz Oddiego.

Rzadkim, ale ciężkim powikłaniem jest hepatotoksyczność, szczególnie w przypadku ketolidów. Mechanizm uszkodzenia wątroby nie jest dobrze poznany, ale ustępuje po odstawieniu leku.

Został opisany u kobiet w ciąży lub młodych ludzi i towarzyszy mu ból brzucha, nudności, wymioty, gorączka i żółtaczka skóry i błon śluzowych.

Nadwrażliwość

Może objawiać się w różnych układach, takich jak skóra i krew, w postaci wysypki lub gorączki i eozynofilii. Efekty te ustępują po przerwaniu leczenia.

Nie wiadomo dokładnie, dlaczego występują, ale mogą mieć wpływ na immunologiczne działanie makrolidów.

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Wydłużenie odstępu QT jest najczęściej zgłaszanym powikłaniem sercowym po podaniu makrolidu. Opisywano również przypadki polimorficznego częstoskurczu komorowego, ale są one bardzo rzadkie.

W 2017 roku FDA (amerykański organ regulacyjny ds. Leków) zastrzegł ketolidy tylko dla przypadków pozaszpitalnego zapalenia płuc z powodu powikłań sercowych i innych wywoływanych przez nie działań niepożądanych, zaprzestając wskazań w przypadkach zatok, zapalenia gardła i migdałków skomplikowane zapalenie oskrzeli.

Chociaż większość makrolidów jest przepisywana doustnie, istniejące formy dożylne mogą powodować zapalenie żył. Zaleca się powolne podawanie przez dużą linię obwodową lub centralną i mocno rozcieńczone w roztworze soli.

Ototoksyczność

Chociaż nie występuje to często, opisywano przypadki ototoksyczności z szumami usznymi, a nawet głuchotą, u pacjentów przyjmujących duże dawki erytromycyny, klarytromycyny lub azytromycyny. Ten niekorzystny efekt występuje częściej u osób starszych i pacjentów z przewlekłą niewydolnością wątroby lub nerek.

Inne działania niepożądane

Podawanie tych leków jakąkolwiek drogą, zwłaszcza doustną, może powodować nieprzyjemny smak w ustach.

Ketolidy są związane z przemijającymi zaburzeniami widzenia. Należy unikać jego stosowania u kobiet w ciąży - ponieważ jego działanie na płód nie jest pewne - oraz u pacjentów z miastenią.

Należy zachować ostrożność, gdy podaje się je w połączeniu z jakimkolwiek innym lekiem metabolizowanym przez układ izoenzymu 3A4 cytochromu P450.

Podawany z chloramfenikolem lub linkozaminami może podnosić stężenie digoksyny w surowicy i mieć działanie antagonistyczne.

Bibliografia

1. Encyclopaedia Britannica (2017). Makrolid. Odzyskany z: britannica.com
2. Kanoh, Soichiro i Rubin, Bruce (2010). Mechanizmy działania i kliniczne zastosowanie makrolidów jako leków immunomodulujących. Clinical Microbiology Reviews, 23 (3), 590-615.
3. Mazzei, T; Mini, E; Novelli, A i Periti, P (1993). Chemia i sposób działania makrolidów. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, tom 31, 1-9.
4. Zhanel, GG i wsp. (2002). Ketolidy: krytyczny przegląd. Drugs, 62 (12), 1771-1804.
5. Wikipedia (ostatnia edycja 2018). Makrolidy. Odzyskane z: es.wikipedia.org
6. Cosme, Veronica (nd). Makrolidy. Odzyskany z: infecto.edu.uy
7. Cobos-Trigueros, Nazaret; Ateka, Oier; Pitart, Cristina i Vila, Jordi (2009). Makrolidy i ketolidy. Infectious Diseases and Clinical Microbiology, 27, 412-418.