RECEPTORY MUSKARYNOWE: BUDOWA, RODZAJE I FUNKCJE, ANTAGONIŚCI - BIOLOGIA - 2025

Te receptory muskarynowe są cząsteczkami, które pośredniczą działania acetylocholiny (ACh), a znajdujące się w błonie postsynaptycznej synaps w którym wymieniony neuroprzekaźnikiem jest uwalniane; jego nazwa pochodzi od wrażliwości na alkaloid muskarynowy wytwarzany przez grzyba Amanita muscaria.

W ośrodkowym układzie nerwowym istnieje kilka zespołów neuronalnych, których aksony uwalniają acetylocholinę. Niektóre z nich trafiają do samego mózgu, podczas gdy większość tworzy ścieżki motoryczne dla mięśni szkieletowych lub szlaki efektorowe autonomicznego układu nerwowego dla gruczołów, mięśnia sercowego i mięśni gładkich.

Neuroreceptor acetylocholiny podczas synapsy i jego odpowiednie receptory na błonie postsynaptycznej (źródło: użytkownik: Pancrat za pośrednictwem Wikimedia Commons)

Acetylocholina uwalniana w połączeniach nerwowo-mięśniowych mięśni szkieletowych aktywuje receptory cholinergiczne zwane nikotynami, ze względu na ich wrażliwość na alkaloid nikotynę, który znajduje się również w synapsach zwojowych autonomicznego układu nerwowego (ANS).

Neurony postganglionowe układu przywspółczulnego tego układu pełnią swoje funkcje poprzez uwalnianie acetylocholiny, która oddziałuje na muskarynowe receptory cholinergiczne zlokalizowane w błonach komórek efektorowych i indukuje w nich elektryczne modyfikacje w wyniku zmian przepuszczalności ich kanałów jonowych.

Struktura chemiczna neuroprzekaźnika acetylocholiny (źródło: NEUROtiker za Wikimedia Commons)

Struktura

Receptory muskarynowe należą do rodziny receptorów metabotropowych, termin oznaczający te receptory, które nie są właściwie kanałami jonowymi, ale raczej strukturami białkowymi, które po aktywacji wyzwalają wewnątrzkomórkowe procesy metaboliczne, które modyfikują aktywność prawdziwych kanałów.

Termin ten służy do odróżnienia ich od receptorów jonotropowych, które są prawdziwymi kanałami jonowymi, które otwierają się lub zamykają w wyniku bezpośredniego działania neuroprzekaźnika, tak jak w przypadku receptorów nikotynowych wspomnianych już w płytkach nerwowo-mięśniowych mięśni szkieletowych.

W obrębie receptorów metabotropowych, receptory muskarynowe zaliczane są do grupy zwanej receptorami sprzężonymi z białkiem G, ponieważ w zależności od ich rodzaju w ich działaniu pośredniczą niektóre warianty tego białka, takie jak Gi, inhibitor cyklazy adenylowej oraz Gq lub G11, które aktywować fosfolipazę C (PLC).

Receptory muskarynowe to długie integralne białka błonowe; Mają siedem segmentów transbłonowych złożonych z helis alfa, które kolejno przecinają dwuwarstwę lipidową błony. Wewnątrz, po stronie cytoplazmatycznej, wiążą się z odpowiednim białkiem G, które przewodzi oddziaływanie ligand-receptor.

Rodzaje receptorów muskarynowych i ich funkcje

Zidentyfikowano co najmniej 5 typów receptorów muskarynowych i oznaczono je literą M, po której następuje liczba, a mianowicie: M1, M2, M3, M4 i M5.

Receptory M1, M3 i M5 tworzą rodzinę M1 i charakteryzują się związkiem z białkami Gq lub G11, podczas gdy receptory M2 i M4 pochodzą z rodziny M2 i są związane z białkiem Gi.

- Odbiorniki M1

Występują głównie w ośrodkowym układzie nerwowym, w gruczołach zewnątrzwydzielniczych oraz w zwojach autonomicznego układu nerwowego. Są one sprzężone z białkiem Gq, które aktywuje enzym fosfolipazę C, który przekształca fosfatydyloinozytol (PIP2) w trifosforan inozytolu (IP3), który uwalnia wewnątrzkomórkowy Ca ++ i diacyloglicerol (DAG), który aktywuje kinazę białkową C.

- odbiorniki M2

Występują głównie w sercu, głównie w komórkach węzła zatokowo-przedsionkowego, na które oddziałują poprzez zmniejszenie częstotliwości wyładowań, jak opisano poniżej.

Automatyzm serca

Receptory M2 zostały zbadane bardziej dogłębnie na poziomie węzła zatokowo-przedsionkowego (SA) serca, w miejscu, w którym normalnie objawia się automatyzacja, która okresowo wytwarza rytmiczne pobudzenia odpowiedzialne za mechaniczną aktywność serca.

Komórki węzła zatokowo-przedsionkowego po każdym potencjale czynnościowym (AP) wywołującym skurcz serca (skurcz) repolaryzują się i wracają do poziomu około -70 mV. Ale napięcie nie pozostaje na tej wartości, ale ulega postępującej depolaryzacji do poziomu progowego, który wyzwala nowy potencjał czynnościowy.

Ta postępująca depolaryzacja jest spowodowana spontanicznymi zmianami prądów jonowych (I), które obejmują: zmniejszenie wyjścia K + (IK1), pojawienie się prądu wejściowego Na + (If), a następnie wejścia Ca ++ (ICaT), aż osiąga próg i wyzwalany jest inny prąd Ca ++ (ICaL), odpowiedzialny za potencjał czynnościowy.

Jeśli wyjście K + (IK1) jest bardzo niskie, a prądy wejściowe Na + (If) i Ca ++ (ICaT) są wysokie, depolaryzacja zachodzi szybciej, potencjał czynnościowy i skurcz występują wcześniej, a częstotliwość tętno jest wyższe. Odwrotne modyfikacje tych prądów obniżają częstotliwość.

Zmiany metabotropowe wywołane przez norepinefrynę (współczulną) i acetylocholinę (przywspółczulną) mogą zmienić te prądy. CAMP bezpośrednio aktywuje kanały If, kinaza białkowa A (PKA) fosforyluje i aktywuje kanały Ca ++ ICaT, a grupa βγ białka Gi aktywuje wyjście K +.

Działanie muskarynowe M2

Kiedy acetylocholina uwolniona przez postganglionowe zakończenia włókien nerwu błędnego serca (przywspółczulnego) wiąże się z receptorami muskarynowymi M2 komórek węzła zatokowo-przedsionkowego, podjednostka αi białka Gi zmienia swój PKB na GTP i oddziela się, uwalniając blok. βγ.

Podjednostka αi hamuje cyklazę adenylową i zmniejsza produkcję cAMP, co zmniejsza aktywność kanałów If i PKA. Ten ostatni fakt zmniejsza fosforylację i aktywność kanałów Ca ++ dla ICaT; rezultatem jest zmniejszenie prądów depolaryzujących.

Grupa utworzona przez podjednostki βγ białka Gi aktywuje wychodzący prąd K + (IKACh), który ma tendencję do przeciwdziałania dopływom Na + i Ca ++ i obniża szybkość depolaryzacji.

Ogólnym rezultatem jest zmniejszenie nachylenia spontanicznej depolaryzacji i zmniejszenie częstości akcji serca.

- Odbiorniki M3

Schemat receptora muskarynowego M3 (źródło: Takuma-sa via Wikimedia Commons)

Można je znaleźć w mięśniach gładkich (układ pokarmowy, pęcherz, naczynia krwionośne, oskrzela), w niektórych gruczołach zewnątrzwydzielniczych oraz w ośrodkowym układzie nerwowym.

Są również sprzężone z białkiem Gq i na poziomie płucnym mogą powodować skurcz oskrzeli, działając na śródbłonek naczyniowy, uwalniają tlenek azotu (NO) i powodują rozszerzenie naczyń.

- Odbiorniki M4 i M5

Te receptory są mniej scharakteryzowane i zbadane niż poprzednie. Donoszono o jego obecności w ośrodkowym układzie nerwowym i niektórych tkankach obwodowych, ale jego funkcje nie są jasno określone.

Antagoniści

Uniwersalnym antagonistą tych receptorów jest atropina, alkaloid wyekstrahowany z rośliny Atropa belladonna, który wiąże się z nimi z dużym powinowactwem, co stanowi kryterium odróżnienia ich od receptorów nikotynowych niewrażliwych na tę cząsteczkę.

Istnieje wiele innych substancji antagonistycznych, które wiążą się z różnymi typami receptorów muskarynowych o różnym powinowactwie. Połączenie różnych wartości powinowactwa dla niektórych z nich posłużyło właśnie do włączenia tych receptorów do jednej lub drugiej z opisanych kategorii.

Częściowa lista innych antagonistów obejmowałaby: pirenzepinę, metoktraminę, 4-DAMP, himbazynę, AF-DX 384, tripitraminę, darifenacynę, PD 102807, AQ RA 741, pFHHSiD, MT3 i MT7; toksyny te ostatnie zawarte odpowiednio w truciznach mamby zielonej i czarnej.

Na przykład receptory M1 mają wysoką wrażliwość na pirenzepinę; M2s przez tryptraminę, metoktraminę i himbazynę; M3s przez 4-DAMP; M4 są blisko spokrewnione z toksyną MT3, a także z himbacyną; M5 są bardzo podobne do M3, ale w odniesieniu do nich są mniej powiązane z AQ RA 741.

Bibliografia

1. Ganong WF: Neurotransmitters and Neuromodulators, w: Review of Medical Physiology, 25th ed. Nowy Jork, McGraw-Hill Education, 2016.
2. González JC: Rola receptorów muskarynowych w modulacji transmisji GABA-ergicznej w hipokampie. Pamięć kwalifikująca do stopnia doktora. Uniwersytet Autonomiczny w Madrycie. 2013.
3. Guyton AC, Hall JE: Rythmical excitation of the Heart, w: Textbook of Medical Physiology, wyd. 13; AC Guyton, JE Hall (red.). Filadelfia, Elsevier Inc., 2016.
4. Piper HM: Herzerregung, w: Physiologie des Menschen mit Pathophysiologie, wyd. RF Schmidt i in. (Red.). Heidelberg, Springer Medizin Verlag, 2010.
5. Schrader J, Gödeche A, Kelm M: Das Hertz, w: Physiologie, 6th ed; R Klinke i in. (Red.). Stuttgart, Georg Thieme Verlag, 2010.
6. Siegelbaum SA, Clapham DE, Schwartz JH: Modulation of Synaptic Transmission: Second Messengers, In: Principles of Neural Science, wyd. E Kandel i in. (Red.). Nowy Jork, McGraw-Hill, 2013.