CZYNNIK TRANSKRYPCYJNY: MECHANIZM DZIAŁANIA, RODZAJE, FUNKCJE - BIOLOGIA - 2025

Czynnik transkrypcyjny jest białko regulacyjne niezbędne do transkrypcji genów „wyposażenie dodatkowe”. Transkrypcja jest pierwszym krokiem w ekspresji genów i obejmuje przeniesienie informacji zawartych w DNA do cząsteczki RNA, która jest następnie przetwarzana w celu powstania produktów genowych.

Polimeraza RNA II jest enzymem odpowiedzialnym za transkrypcję większości genów eukariotycznych i oprócz niektórych małych RNA wytwarza informacyjne RNA, które później zostaną poddane translacji na białka. Enzym ten wymaga obecności pewnego rodzaju czynników transkrypcyjnych, znanych jako ogólne lub podstawowe czynniki transkrypcyjne.

Typ czynnika transkrypcyjnego «Zamknięcie leucyny» (Źródło: I, Splette za Wikimedia Commons)

Jednak nie są to jedyne czynniki transkrypcyjne, które istnieją w przyrodzie, ponieważ istnieją „nieogólne” białka, zarówno u eukariontów, jak i u prokariontów i archeonów, które są zaangażowane w regulację transkrypcji genów specyficznych dla tkanki (w organizmów wielokomórkowych) lub w regulacji aktywności genów w odpowiedzi na różne bodźce.

Te czynniki transkrypcyjne są bardzo ważnymi efektorami i można je znaleźć praktycznie we wszystkich żywych organizmach, ponieważ stanowią główne źródło regulacji ekspresji genów.

Szczegółowe badania różnych czynników transkrypcyjnych w różnych typach organizmów żywych wskazują, że mają one budowę modułową, w której za interakcję z DNA odpowiada określony region, a pozostałe wywołują efekty stymulujące lub hamujące.

Czynniki transkrypcyjne uczestniczą zatem w modelowaniu wzorców ekspresji genów, które nie mają nic wspólnego ze zmianami w sekwencji DNA, ale ze zmianami epigenetycznymi. Nauka odpowiedzialna za badanie tych zmian jest znana jako epigenetyka.

Mechanizm akcji

Aby spełniać swoje funkcje, czynniki transkrypcyjne muszą być zdolne do specyficznego rozpoznawania i wiązania się z określoną sekwencją DNA, aby pozytywnie lub negatywnie wpływać na transkrypcję tego regionu DNA.

Ogólne czynniki transkrypcyjne, które są zasadniczo takie same dla transkrypcji wszystkich genów typu II u eukariotów, gromadzą się najpierw w regionie promotorowym genu, kierując w ten sposób pozycją enzymu polimerazy i „otwarciem” podwójnego śmigło.

Proces przebiega w kilku następujących po sobie krokach:

- Wiązanie ogólnego czynnika transkrypcyjnego TFIID z sekwencją powtórzeń tyminy (T) i adeniny (A) w genie znanym jako „kaseta TATA”; powoduje to zniekształcenie DNA, które jest niezbędne do wiązania innych białek z regionem promotora.

- Późniejszy montaż innych czynników ogólnych (TFIIB, TFIIH, TFIH, TFIIE, TFIIF, itp.) Oraz polimerazy RNA II, tworząc tzw. Kompleks inicjacji transkrypcji.

- Uwolnienie kompleksu inicjacyjnego, fosforylacja polimerazy przez czynnik TFIIH oraz rozpoczęcie transkrypcji i syntezy cząsteczki RNA z sekwencji transkrybowanego genu.

Aktywacja i represja transkrypcji

Jak omówiono, „nieogólne” czynniki transkrypcyjne mogą regulować ekspresję genów, zarówno pozytywnie, jak i negatywnie.

Aktywacja

Niektóre z tych białek, oprócz strukturalnych domen wiążących DNA, zawierają inne motywy znane jako domeny aktywacyjne, które są bogate w kwaśne reszty aminokwasowe, reszty glutaminy lub proliny.

Te domeny aktywacji oddziałują z elementami kompleksu ogólnych czynników transkrypcyjnych lub z pokrewnymi cząsteczkami koaktywatora, które oddziałują bezpośrednio z kompleksem. Interakcja ta skutkuje albo pobudzeniem tworzenia kompleksu transkrypcyjnego, albo wzrostem jego aktywności.

Represja

Większość czynników transkrypcyjnych hamuje transkrypcję poprzez zakłócanie aktywności pozytywnie działających czynników transkrypcyjnych, blokując ich działanie stymulujące. Mogą działać poprzez blokowanie wiązania czynnika pozytywnego z DNA lub działając na czynniki dezaktywujące strukturę chromatyny.

Inne czynniki hamujące działają poprzez bezpośrednie blokowanie transkrypcji, bez blokowania działania jakiegokolwiek aktywującego czynnika transkrypcyjnego; i obniżają podstawowy poziom transkrypcji, do poziomu nawet niższego niż osiągany przy braku czynników aktywujących.

Podobnie jak białka aktywatory, czynniki represorowe działają bezpośrednio lub pośrednio z podstawowymi lub ogólnymi czynnikami transkrypcyjnymi.

Rodzaje

Chociaż większość czynników transkrypcyjnych jest klasyfikowanych zgodnie z charakterystyką lub tożsamością ich domen wiążących DNA, istnieją pewne, również klasyfikowane jako czynniki transkrypcyjne, które nie oddziałują bezpośrednio z DNA i są znane jako czynniki transkrypcyjne. "Pośredni".

Bezpośrednie czynniki transkrypcyjne

Są to najpowszechniejsze czynniki transkrypcyjne. Posiadają domeny wiążące DNA i mogą aktywować lub hamować ekspresję genów poprzez wiązanie się z określonymi regionami DNA. Różnią się one od siebie szczególnie pod względem domen wiążących DNA i stanu oligomeryzacji.

Najbardziej zbadane i uznane rodziny tego typu czynników to:

Helix-Turn-Helix („ helix-turn-helix ”, HTH)

Była to pierwsza odkryta rodzina czynników z domenami wiążącymi DNA, obecna w wielu białkach eukariotycznych i prokariotycznych. Jego motyw rozpoznawczy składa się z helisy α, spinu i drugiej helisy α.

Mają konserwatywne domeny glicyny w regionie zwoju, a także pewne reszty hydrofobowe, które pomagają ustabilizować ułożenie dwóch helis w jednostce HTH.

Homeodomain

Występuje w wielu eukariotycznych białkach regulatorowych. Pierwsze sekwencje zostały rozpoznane w rozwojowych białkach regulatorowych Drosophila. Domena ta zawiera motyw HTH do wiązania DNA i dodatkową α-helisę, oprócz przedłużonego ramienia N-końcowego.

Cynkowe palce

Zostały odkryte w czynniku transkrypcyjnym Xenopus TFIIIA i wykazano, że uczestniczą w wielu aspektach regulacji genów eukariotycznych. Występują w białkach indukowanych przez sygnały różnicowania i wzrostu, w protoonkogenach oraz w niektórych ogólnych czynnikach transkrypcyjnych.

Charakteryzują się obecnością powtórzeń partii 30 reszt motywów palców cynkowych zawierających różne reszty cysteiny i histydyny.

Receptory steroidowe

Ta rodzina obejmuje ważne białka regulatorowe, które oprócz domeny do wiązania hormonów posiadają domenę wiążącą DNA i ogólnie działają jako aktywatory transkrypcji.

Domeny wiążące zawierają 70 reszt, wśród których 8 to konserwatywne reszty cysteiny. Niektórzy autorzy uważają, że te czynniki mogą tworzyć parę palców cynkowych, biorąc pod uwagę obecność dwóch zestawów czterech cystein.

Zamknięcie leucyny i helix-loop-helix („ helix-loop-helix” )

Te czynniki transkrypcyjne biorą udział w różnicowaniu, rozwoju i funkcjonowaniu poprzez tworzenie heterodimeru. Domena zamknięcia leucyny jest obserwowana w różnych białkach eukariotycznych i charakteryzuje się dwiema subdomenami: zamknięciem leucynowym, które pośredniczy w dimeryzacji i podstawowym regionem wiązania DNA.

Β motywy arkusza

Występują głównie w czynnikach eukariotycznych i wyróżniają się wiązaniem z DNA przez antyrównoległe β-arkusze.

Pośrednie czynniki transkrypcyjne

Ten typ czynnika transkrypcyjnego wywiera wpływ regulacyjny na ekspresję genów nie poprzez bezpośrednią interakcję z DNA, ale poprzez interakcje białko-białko z innymi czynnikami transkrypcyjnymi, które oddziałują z DNA. Dlatego nazywa się je „pośrednimi”.

Pierwszym, który został opisany, był trans-aktywator wirusa opryszczki pospolitej (HSV), znany jako VP16, który wiąże się z czynnikiem Oct-1, gdy komórki są zakażone tym wirusem, stymulując transkrypcję określonego genu.

Czynniki tego typu, podobnie jak te, które wiążą się z DNA, mogą aktywować lub hamować transkrypcję genów, dlatego nazywa się je odpowiednio „koaktywatorami” i „korepresorami”.

Rozporządzenie

Białka te można regulować na dwóch poziomach: w ich syntezie i aktywności, która zależy od różnych zmiennych i wielu sytuacji.

Regulacja syntezy

Regulacja jego syntezy może być związana z tkankową ekspresją określonych czynników transkrypcyjnych. Przykładem może być czynnik MyoD, syntetyzowany tylko w komórkach mięśni szkieletowych, który jest niezbędny do różnicowania ich niezróżnicowanych prekursorów fibroblastów.

Chociaż regulacja syntezy jest wykorzystywana głównie do kontrolowania ekspresji genów w określonych typach komórek i tkankach, nie jest to jedyny sposób, ponieważ regulowana jest również synteza czynników biorących udział w indukcji genów uczestniczących w odpowiedzi. na różne bodźce.

Regulacja działalności

Innym mechanizmem regulacyjnym czynników transkrypcyjnych jest regulacja ich aktywności, która wiąże się z aktywacją innych istniejących wcześniej czynników transkrypcyjnych, które wywierają pozytywny lub negatywny wpływ na aktywność określonego czynnika.

Aktywacja tych „drugorzędowych” czynników następuje zazwyczaj poprzez różne mechanizmy, takie jak między innymi wiązanie ligandów, zmiany w interakcjach białko-białko, fosforylacja.

Role i znaczenie

Czynniki transkrypcyjne uczestniczą w wielu różnych procesach, takich jak rozwój zarodka, wzrost i różnicowanie, kontrola cyklu komórkowego, adaptacja do zmiennych warunków środowiskowych, utrzymanie wzorców syntezy białek specyficznych dla komórek i tkanek itp.

Na przykład w roślinach pełnią one ważne funkcje w obronie i reagowaniu na różne rodzaje stresu. Stwierdzono, że osteogeneza u zwierząt jest kontrolowana przez czynniki transkrypcyjne, a także wiele innych procesów różnicowania różnych linii komórkowych.

Biorąc pod uwagę znaczenie tych białek w organizmach, nierzadko uważa się, że zmiany w tych elementach regulatorowych spowodują poważne zmiany patologiczne.

W przypadku ludzi patologiami związanymi z czynnikami transkrypcyjnymi mogą być zaburzenia rozwojowe (na przykład z powodu mutacji powodujących inaktywację czynników transkrypcyjnych), zaburzenia odpowiedzi hormonalnej lub nowotwory.

Bibliografia

1. Alberts, B., Dennis, B., Hopkin, K., Johnson, A., Lewis, J., Raff, M., … Walter, P. (2004). Podstawowa biologia komórki. Abingdon: Garland Science, Taylor & Francis Group.
2. Iwafuchi-doi, M. i Zaret, KS (2014). Pionierskie czynniki transkrypcyjne w przeprogramowaniu komórki. Genes & Development, 28, 2679–2692.
3. Latchman, D. (1997). Czynniki transkrypcyjne: przegląd. Int. J. Biochem. Komórka. Biol., 29 (12), 1305-1312.
4. Latchman, DS (2007). Czynniki transkrypcyjne. Encyklopedia nauk o życiu, 1–5.
5. Marie, PJ (2008). Czynniki transkrypcyjne kontrolujące osteoblastogenezę. Archives of Biochemistry and Biophysics, 473, 98-105.
6. Pabo, C. i Sauer, RT (1992). Czynniki transkrypcyjne: rodziny strukturalne i zasady rozpoznawania DNA. Annu. Rev., 61,1053-1095.
7. Singh, KB, Foley, RC, & Oñate-sánchez, L. (2002). Czynniki transkrypcyjne w obronie roślin i odpowiedziach na stres. Current Opinion in Plant Biology, 5, 430-436.